基于“内伤伏邪”理论探讨糖尿病肾病的发病机制

郑慧娟，郭小乐，艾思南，田 蕾，刘伟敬，王耀献

(1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2.北京中医药大学肾病研究所，北京 100029)

糖尿病肾病(diabetic kidney diseases,DKD)是糖尿病最主要且严重的微血管并发症之一，其发病率呈急剧上升趋势，在我国已超越慢性肾小球肾炎成为慢性肾脏病患病的首要原因[1]。尽管现有治疗方法可在一定程度上缓解2型糖尿病合并慢性肾脏病的发生和发展，但患者预后仍不理想，存在肾病进展及心血管死亡双重风险[2]，故有待增强对DKD的系统认识，从而有助于开展针对性的干预措施。中医学认为，DKD又称消渴病肾病，病位在肾络。有学者提出其发病过程符合中医“内伤伏邪”致病范畴，认为风、热邪气内伏，在机体正气亏虚时化生之热、痰、瘀、毒诸邪相互胶结，形成肾络癥瘕为其主要病机演变[3-4]。对DKD发病机制的探讨一直是中、西医界研究的热点。现代医学认为，DKD的发病与肾脏早衰、肠道菌群紊乱有关，后者可引发机体炎症反应、氧化应激增强、脂质代谢异常、血流动力学异常等细胞代谢异常，引起细胞外基质相关蛋白堆积，加重肾脏损伤[5]。结合现代医学对DKD的最新研究成果，笔者进一步提出DKD发病机制与中医理论“内伤伏邪”发病特点相吻合，符合内伤伏邪致病之“本气不解、化气致病”的病理变化过程。故笔者从中医“内伤伏邪”理论来阐释DKD发病原因和机制，以期为临床有效防治DKD提供新思路。

1 “内伤伏邪”理论内涵

1.1古今对“内伤伏邪”的认识 “内伤伏邪”学说的渊源可以追溯至《黄帝内经》，其中虽然没有“伏邪”或“伏气”概念的记载，但在《灵枢·岁露》中论述：“虚邪入客于骨而不发于外，至其立春……万民又皆中于虚风，此两邪相搏，经气结代者矣。”即当时已发现一类“病邪”现象，他们特点是因“虚邪”侵袭人体，病邪内伏至肾而不即刻发病，等到春天阳气转盛，内伏之邪才因正气亏虚而自发，或与新感之“虚风”相合引发，说明伏邪可以潜藏于肾，伺机而由内发于外，这为后世“内伤伏邪”学说的提出奠定了基础。《素问·阴阳应象大论》曰“冬伤于寒，春必温病”，认识到伏邪的性质为“寒”邪。到北宋时期，庞安时提出伏邪有“伏寒”和“伏热”之分，开始强调正邪斗争在“伏邪”发病中的关键作用。金代刘完素主张“六气皆从火化”，是对“伏邪化火”的丰富和补充，形成“内伤伏邪”的重要理论基础。直至明·吴又可明确提出伏邪概念，并突破了只有“寒邪”伏藏于里的认识局限，扩大了能够潜伏病邪的范围。直到清代，不少医家和专著力倡伏邪，对其概念、发病特点及治疗均有深入认识。如清·王燕昌在《王氏医存·伏匿宿疾说》中认识到伏邪的概念不仅包括六淫，还包括伏痰、伏饮等各种病理产物和致病因素，说明伏邪的概念内涵逐渐延伸至内伤杂病。清·王孟英在《温热经纬》中提出温病伏邪的传变规律是“自里出表，乃先从血分，而后达于气分”，并在治疗上确立“清解营阴”“大清阴分”清里热的治疗思路。古代文献中关于内伤伏邪的记载多是由情志、饮食、劳倦、疾病等所致，由于古人对疾病发生发展及传变规律未有清晰的认识，这也使得对内伤伏邪的研究并不充分。后世医家禀前人之说，对内伤伏邪概念内涵有了较大发挥[6]，一是属于病因学范畴，《中医大辞典》中对其解释为“藏于体内而不立即发病的病邪”，包括经辨析和推理得出的“无形”之邪如风邪、热邪、寒邪等，以及体内产生的病理产物如内热、痰饮、郁气、瘀血、浊毒等，伏邪的性质决定了内伤病的发生、发展及变化规律；二是属于病机学概念，即指感邪而不即发病，伏藏于体内伺机而发的一种“发病类型”，内伤伏邪较外感伏邪复杂，因痰饮、瘀血、火热、浊毒等皆可伏留于人体脏腑经络，耗伤机体的气、血、精，其伏、留、化等特点使其致病具有一定的发展变化规律，为内伤病学辨病-辨证思维方式的建立奠定基础[7]。

1.2“内伤伏邪”形成及致病特点 内生邪气之所以可以潜伏于体内，与邪气、肾气等多种因素相关。一是邪气性质不同，致病力也不同。正如《金匮要略》记载：“大邪中表、小邪中里”“小邪户牖隙风，虽小而气锐，易中里。”可见，小邪虽致病力轻微，但易耗伤人体正气，并隐匿伏藏于里；且小邪具有偏性，具有偏入某特定部位发为某种特征性表现的特点，成为伏邪致病之根源[7]。二是邪气之强弱，如雷少逸在《时病论》中所述：“微者不即病，其气伏藏于肌肤，或伏藏于少阴。”三是肾气充足与否决定了邪气侵入后能否伏留和发病，如“其藏于少阴者，都是冬不藏精肾气内亏之辈。”说明肾气不充，邪气乘虚而入，则易伏留于内。另外，正气不足或各种致病因素所致脏腑功能失调，使邪气内生，蕴积体内而为伏邪。四是外界气候环境异常、起居饮食失宜、情志所伤、劳逸失调等因素均可诱发邪气性质和机体正邪胜衰状态的改变，从而影响内生邪气是否发病[6]。内生之邪气伏留于体内，因邪气轻浅且机体正气不虚，故发病时多无显著或特征性临床表现；随着邪气久羁伏匿于内，不断暗耗气血津液，或因饮食失宜、情绪刺激、劳倦内伤等因素触动，变生他邪，易于壅滞气机，酿痰生瘀化毒，或易于化热灼伤血络，在机体正气渐虚、固护无力之时损伤脏腑经络，引起疾病发生与发展，故内伤伏邪具有伏藏隐匿、暗耗气血津液、伺机反复发作且进行性加重的特点。内伤伏邪从邪气内生潜伏于里到邪气化气致病是一个动态演变过程，DKD作为一种慢性、进行性、代谢性肾脏疾病，其病机特点与其有诸多相似之处，故从内伤伏邪的角度探讨DKD的中医病机演变规律，可为进一步防治提供有益借鉴。

2 糖尿病肾病“内伤伏邪”的病机特点

2.1邪伏于里，起病隐匿 消渴病进展至消渴病肾病期间可无明显特征性临床表现，通常是发展至微量蛋白尿期甚至是临床蛋白尿期才可通过检查时被发现，说明其起病及发病过程较为隐匿。根据DKD发病后的临床表现可知潜伏邪气的性质多为伏热，一方面DKD的先天病机以肾中元阳偏亢，内有伏阳为主，正如《重订·伏气伤寒》载：“因两肾之间有命门。其中虽藏阴精，而却含真火。火性热，伏气从阳化者多，故病多阴中伏阳。”另一方面DKD的后天病机以火热壅盛为主，早在《黄帝内经》就有对消渴病火热病机的诸多论述，如《素问·奇病论篇》曰：“数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”提出消渴病病因病机为长期过食肥甘厚味或辛辣炙煿之品，易留滞生热，壅滞脾胃，胃肠积热则消灼阴液而发为消渴。《素问·阴阳别论篇》有“二阳结谓之消”的论述，提出胃肠阳明结热在消渴病发病中的重要作用。由于糖尿病日久，糖脂代谢紊乱长期潜伏于机体，表现为阳热内盛，引动肾中伏热，内窜肾络，可引起肾脏损伤，正如朱丹溪之《丹溪心法·消渴》曰：“热伏于下，肾虚受之……病属下焦，谓之消肾。”内伏之热邪可因肾精亏虚时发于少阴，发为DKD。当今环境因饮食不节、思虑过重、安逸少劳等，可致脾胃运化失职，水谷精微输布障碍，胃肠湿热内盛，或肝气不舒导致郁而化火，暗耗精血，虚热潜藏于内，与肾中伏热相引，发为DKD[8-9]。

越来越多医家也认识到DKD发病早期也存在着风伏肾络的初始病机[3]。早在《内经》中即已认识到消瘅及肾病的发生与风邪密切相关，如《灵枢·五变》记载“余闻百疾之始期也，必生于风雨寒暑，循毫毛而入腠理，或复还，或留止，或为风肿汗出，或为消瘅”，指出消瘅发生与风邪相关。DKD患者表现为大量蛋白尿、疾病进展迅速、高血压及多伴有糖尿病视网膜病变等，这些均与“风”邪扰动关系密切。因消渴病日久，热伤气阴，久病及肾，肾络亏虚，风邪乘虚侵袭而入，正气不足无力抗邪，风或与湿土搏结，或风邪伏于肾络而化热。另外可因内热蕴结，化火而生风；或消渴病日久气阴两虚，阴虚而生风；肾络癥瘕形成，络脉失于气血濡养而生风[10]。以上因素均可致风伏肾络、伺机待发；潜伏日久扰动肾络及肾精，气化不利，封藏失职，出现尿中大量泡沫、蛋白尿难以消除；鼓动肝风，肝风上扰出现高血压、视物模糊、眼底出血等。疾病的开始到出现微量白蛋白前均处于隐匿期，其病机为肾络伏风内动。阳明热邪久稽和伏风扰动肾络是DKD发病的主要伏邪因素，可因饮食不节、精神刺激、劳倦内伤等因素引动而发，或因不断积聚，超过阈值而自发。

2.2邪易壅滞气血，化火蕴毒 《医学衷中参西录》云：“伏气侵人，伏于三焦脂膜之中，有多有少，多者化热重，少者化热轻。”由于糖尿病患者未能及时祛除伏邪，随着消渴病胃肠内热蕴结日久，三焦气化无力，气机郁闭，灼津为痰，炼血为瘀，形成热、郁、痰、瘀胶结于肾络，早期肾络经气胀满，精微外泄；久之入于虚损之肾络，引起肾体受损，肾用失司。由于风性疏泄，走窜肾络，肾不藏精，可见尿中泡沫；“壮火食气”，热邪炽盛耗气伤阴，加上大量精微外泄，出现口干舌燥、皮肤干燥、乏力倦怠等。清代王燕昌《王氏医存》云：“伏匿诸病……瘀血、结痰……蓄水……皆有之。”内生之伏邪蓄积日久，影响三焦气化功能，可致津液输布障碍，水液停聚，化生痰浊；又痰浊伏于血脉，进一步阻滞气机，阻塞脉道，影响血流而化生血瘀；痰滞血瘀，痰瘀胶结不解，则毒邪内生。内伏之邪具有“拂郁”的特点，诚如刘完素在《三消论》中所说：“燥热太甚，而三焦肠胃之腠理拂郁结滞，致密壅塞。”消渴病之肠胃结热郁滞气机，常与痰湿、积滞、瘀血等有形之邪胶结，使得其“拂郁结滞”难以清除，聚久化火蕴毒，热毒入血，气血耗伤，血不荣脉，瘀血内生，脏腑功能受损，阻滞肾络，使得疾病难以控制。气郁可加重“痰”“瘀”的形成和稽留，而这些病理产物的化生又可进一步壅遏气机，加重络中郁滞，正如清代王燕昌所说：“诸郁能导致伏匿诸病而成为伏邪。”故化生的多种产物如痰浊、瘀血、火热等蓄积体内，不得化解，胶结壅滞，藏匿深伏，为本病化生的重要邪气。DKD之肾络有血络和气络之分，病在“气络”即络气升降出入的网络通路，若痰浊、瘀血等化生之实邪产生并阻滞于络脉之中，则会导致气络不通，影响正气的运行，继发有形病理产物堆积；病至“血络”则肾络痹阻则表现为肾小球毛细血管瘀血阻滞、痹阻不通，甚至久痹成积而形成肾小球硬化等病理表现[11]。总之，随着内伏之邪气蓄积日久渐盛，而正气渐虚，则化生痰、热、瘀、毒等邪气，邪传入脏腑经络“至虚之处”，伏藏隐匿于肾络，具有易结、易滞的特点，阻滞气机、阻碍气血运行，肾络损伤，导致DKD的发生发展。

2.3邪伏阴分，肾络癥瘕形成 DKD的病变部位以肾络为主，由于肾络迂曲狭小，一旦经络中气血阴阳亏耗，则易见络虚失荣；又因化生之“痰、郁、热、瘀、浊”深伏于肾络，邪气阻滞络脉中气、血，肾之络脉瘀结肿胀，络中痰浊、瘀血、浊毒相互攀援，结成巢穴，日渐息以成积，结为癥瘕[12]。肾络之瘕聚逐渐形成癥积，肾体严重受损，伤及肾元，使得肾用失司，可出现临床大量蛋白尿及肾功能进行性下降。火热、气滞、血瘀、痰浊等乘虚潜伏于阴分，与正气胶结难解，正气不得流通则邪气不得通散，邪伏于血络和阴分，此时邪往往与阴液、精血等“阴分”混处，表现出暗耗气、血、精的特点。因DKD多存在年老阴精亏损状态，加之内生之邪郁而化火后耗损阴液，临床可见口渴、渴不欲饮、舌干少津，兼有手足心热、面赤等虚热之候，使得病程较为漫长。肾络癥瘕的形成多因邪实而正虚，癥积一旦形成又可作为新的致病因素作用于机体，如痹阻肾络，影响肾之气化功能，多出现水肿；肾关开阖失司以致于尿浊不泄，精微不固，则出现氮质血症、大量蛋白尿和低蛋白血症发生；癥积日久暗耗肾精，精不化血，出现肾性贫血。临床对于癥瘕形成阶段，常用海藻、鳖甲虫类药以散络中之癥，同时还取入于阴分作用于郁遏之伏邪[13]。因此，病久入深，邪潜肾络阴分，阴损及阳，络虚失荣，络中癥积形成，使病情顽固难愈。

3 糖尿病肾病“内伤伏邪”病机的生物学基础

肠道菌群紊乱及抗衰老基因下调是DKD“邪气内生、伏藏于里”的重要机制。越来越多研究证实肠道菌群参与2型DKD的发病，当肠道微生态发生改变时，影响DKD的发生和发展[14]。研究显示，糖尿病患者普遍存在明显的肠道菌群紊乱，表现为肠道内具有保护作用益生菌减少、菌群丰度降低及多样性大幅减少，而条件性致病菌比例增加，小肠形成以真性厌氧菌为主的菌落结构，引起肠道屏障功能破坏、内毒素水平升高及短链脂肪酸(SCFAs)产生减少，加速肾脏细胞的衰老[15]。饮食失宜、情志变化、环境改变等因素均可导致肠道微生物失调，影响着DKD的发生与发展[16]。我国学者联合开展的一项随机双盲安慰剂对照研究显示，具有清透阳明热邪之葛根芩连汤干预4，8周均可改善肠道菌群结构，增加有益菌含量，从而改善血糖代谢[17]。因此，肠源性内毒素增加及其诱导产生的微炎症过程，与“邪气伏于阳明，内热酝酿”的过程相吻合，如《重订广温热论》所述：“中医所谓伏火症，即西医所谓内炎症也。”可见，糖尿病状态下，因饮食不节、情志失调或劳倦内伤等诱发的肠道菌群失调，肠道黏膜通透性增加，增加的内毒素(如脂多糖)通过受损的肠道上皮屏障而进入血液循环，引发肠源性内毒素血症，促进DKD发生。因此，肠道菌群紊乱为糖尿病进展至DKD过程中邪伏阳明的重要来源。

糖尿病是一个典型的衰老相关性疾病，肾脏早衰在DKD发生发展中起着重要作用[18]。Klotho是近年来发现的与抗衰老密切相关的基因，可溶性α-klotho作为一种内分泌激素发挥系统性作用，在调节机体能量代谢方面具有重要功能。由于Klotho在肾脏选择性地高表达，因此目前普遍认为其是一种主要由肾脏分泌的激素，在各种肾脏病中发挥中保护作用[19]。越来越多研究报道，血清α-Klotho在DKD早期阶段即出现降低，且随着eGFR下降而进一步降低[20]。研究显示，补肾类中药成分如冬虫夏草、二苯乙烯苷(何首乌提取物)可上调肾小管上皮细胞α-klotho蛋白表达，从而使肾脏免受高糖的损伤[21-22]。这在一定程度上与《黄帝内经·上古天真论》提出的随着年龄增长、肾精亏损，人体呈现日渐衰老之象相一致。因此，“肾藏精”功能与抗衰老基因α-klotho密不可分，由于DKD初期“肾藏精”功能异常，肾精亏虚是邪气内伏的重要原因，故抗衰老相关蛋白α-klotho下调是DKD“邪气伏藏于里”的重要机制。

炎症反应、氧化应激增强、脂质代谢紊乱及血流动力学异常引起的细胞代谢异常很可能是DKD“伏邪蓄积，化生热痰瘀浊邪气”的物质基础。随着糖尿病状态下肠道菌群紊乱程度不断加剧，肠道黏膜通透性增加，导致毒性代谢产物如脂多糖(LPS)增多，引起细菌及其组分移位至血液循环，可通过引发免疫炎症反应、氧化应激增强、脂质代谢紊乱、血流动力学异常等途径介导宿主发生肾脏损害。近年来提出的肠-肾轴理论阐明了肠道菌群与肾脏在免疫炎性反应、物质能量代谢等方面存在复杂的相互作用[23]。研究显示，肠道菌群代谢产物如内毒素、氧化三甲胺(TMAO)、硫酸吲哚酚(IS)、硫酸苯酯(PS)等均可使体内促炎因子水平升高，这种炎症状态可激活免疫系统，并促进机体氧化应激增强、脂代谢异常和血流动力学异常，从而参与DKD的发生和发展[15，24]。糖尿病患者由于肠道菌群失调和膳食不均衡因素导致机体具有抑炎作用的短链脂肪酸(SCFAs)产生减少，抑制肠道上皮细胞上的G蛋白耦联受体(GPCR)41和GPCR43激活，减轻炎性反应，L细胞肽YY和GLP-1释放，从而参与DKD发病过程[25]。研究发现，在DKD患者中肠源性尿毒症毒素TMAO增加可促进细胞核转录因子NF-κB途径活化，加重体内微炎症状态；且TMAO水平升高能够阻碍胆固醇反向转运，促进血糖及低密度脂蛋白增加，加重脂代谢异常和胰岛素抵抗，影响DKD进程[26]。IS的清除障碍可诱导活性氧的生成和炎症因子的大量释放，增加肾小管细胞和足细胞的损害[27]。临床研究也显示，改变饮食结构及补充益生菌、益生元等可通过恢复肠道微生物群平衡，改善肠上皮紧密连接和肠道通透性，减少血中内毒素水平，减轻炎症反应、氧化应激水平和脂质代谢紊乱，从而发挥肾脏保护作用[28]。另研究显示，具有益气活血散结作用的中药复方肾炎防衰液(由黄芪、当归、大黄、海藻等组成)可显著改善高脂饮食诱导小鼠模型的肠道菌群变化、脂代谢异常及慢性微炎症状态，从而对血液黏附也有一定改善作用[29]。提示糖尿病状态下肠道菌群紊乱及肠上皮黏膜通透性增加，内毒素入血引起免疫炎症反应、氧化应激增强、脂质代谢紊乱及血流动力学异常的过程，与机体“伏匿之邪气趁正气亏虚，化生他邪致病”的演变过程相契合，可见肠道菌群紊乱所致机体一系列变化很可能是DKD“伏邪不解，引诱外发”的重要生物学机制，有助于加速DKD“肾络癥瘕形成”的进程。

系列研究已报道，Klotho参与调节炎症反应、氧化应激、脂质代谢紊乱、内皮功能紊乱及肾脏纤维化，从而在DKD发生发展中发挥肾脏保护作用[30]。α-klotho 蛋白在DKD早期阶段即开始下降，糖尿病患者体内高血糖环境可激活促炎症tall样受体4(TLR4)/NF-κB通路和促氧化/抗氧化失衡，进而引发下游的炎症反应和氧化应激增强，当外源性补充klotho蛋白可抑制上述信号的活化，从而抑制高血糖引发的细胞炎性和氧化损伤[31]。在db/db自发性小鼠模型中，肾脏α-klotho基因表达明显下降，而过表达klotho则可抑制炎症和纤维化相关通路活化，进而抑制炎症反应和肾间质纤维化改变[32]。NF-κB是促进炎症小体NLRP3激活的关键转录因子，在肾脏组织中，激活的 NLRP3 蛋白通过半胱氨酸蛋白水解酶-1(Caspase-1)招募区招募胞内的Caspase-1 前体，并使之发生剪切，释放出具有水解酶活性的成熟Caspase-1。活化的Caspase-1把剪切底物白细胞介素(IL)-1β及IL-18前体转变成具有促炎功能的成熟炎性因子，并释放至胞外，造成局部组织炎症性损伤或全身性炎症反应。NLRP3炎症小体活化的下游效应蛋白IL-1β和IL-18及其相关炎症介质在DKD炎症性肾损伤中发挥着重要作用[33]。因此，由α-klotho下调所引发的细胞炎性因子NF-κB的活化，从而导致胞浆炎症小体的增多，进一步引发细胞程序性死亡(细胞焦亡)是DKD“邪伏于里，化气致病”的过程。另研究显示α-klotho蛋白下调，引起活性氧蓄积，而抗氧化因子降低，增强氧化应激损伤，参与DKD发生与发展。笔者前期研究发现，α-klotho蛋白可以保护肾小管上皮细胞免受糖基化终末产物及双氧水的氧化损伤，提示α-klotho蛋白可通过抗氧化作用发挥肾脏保护作用[34]。持续氧化应激增强可引发溶酶体膜不稳定和溶酶体内脂褐素积累，促使溶酶体内组织蛋白酶释放入细胞质中，通过激活Caspase途径或非经典凋亡途径引起细胞凋亡和肾脏损伤。研究显示，糖尿病肾病中溶酶体功能障碍可引起细胞自噬应激增强，加剧肾脏细胞毒性，加速细胞凋亡发生[35]。溶酶体渗透作用参与介导肾脏细胞铁死亡，且通过降解包括谷胱甘肽过氧化物酶在内的少数内源抗铁蛋白而诱导细胞发生铁死亡[36]。大量研究报道了益肾相关中药单体及复方均可通过上调肾小管α-klotho表达，恢复肾脏中抗氧化酶活性及对抗肾脏早衰，从而减轻肾小管间质区的胶原纤维沉积，发挥肾脏保护作用[21-22，37]。可见，α-klotho下调所引发的氧化应激增强及溶酶体功能异常，引一步触发/执行各种形式的细胞死亡是“邪伏于里，化气致病”的表现之一。因此，在糖尿病进展至DKD过程中，体内α-klotho蛋白水平逐渐下降，进而炎症反应、氧化应激、脂代谢紊乱及血流动力学异常程度随之上升，此变化特点与“热邪入肾，破精外泄，日久导致热痰瘀浊胶着于肾络”致病过程有一定相似性。在DKD进程中邪气伏藏于里，伏而未发，随着肾气渐衰或他邪引动，化生为内热、痰湿、瘀血、浊毒等邪气，从而加重肾脏损伤。

损伤细胞器及细胞外基质沉积促进肾纤维化是DKD“伏邪阴分，肾络癥瘕形成”的重要生物学内涵。在糖尿病状态下，持续的炎症反应和氧化应激增强可以诱导肾脏固有细胞中溶酶体、线粒体等受损细胞器堆积，以及刺激肾脏固有细胞表达和释放黏附分子、细胞因子和趋化因子，诱导细胞外基质(ECM)相关蛋白、泛素化蛋白等过度沉积，从而促进肾间质纤维化发生发展。研究显示，在DKD患者及糖尿病动物模型中，可观察到肾脏组织中自噬底物蛋白p62聚集，提示待降解的大分子蛋白或受损的细胞器传递至溶酶体的过程受阻，而异常蛋白和细胞器在肾脏固有细胞内堆积是引起肾脏损伤及纤维化改变的重要因素[38-39]。如在持续高糖环境下肾脏细胞受到炎症反应和强氧化刺激后，出现大量错误折叠或未折叠蛋白蓄积，这些被泛素化的蛋白相互聚集形成蛋白聚集体，加重肾脏细胞损伤[35]。因此，多种损伤细胞器和待降解蛋白在肾脏固有细胞内堆积，加重肾间质纤维化进程，是DKD发生发展的重要机制。另有研究表明，DKD多种致病因素如炎症因子、血管紧张素等刺激，可以激活转化生长因子-β(TGF-β)，通过介导Smad通路诱导ECM的形成和积累，包括细胞外基质相关蛋白如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原蛋白(Col)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤维连接蛋白(FN)等，并使ECM的降解酶活性受到抑制，包括基质金属蛋白酶(MMPs)、纤溶酶原激活物及溶酶体组织蛋白酶等，引起ECM降解异常并大量沉积，从而造成DKD肾间质纤维化[40]。Wang等[41]研究发现，糖尿病小鼠肾脏组织发生由Caspase-1激活介导gasdermin D(GSDMD)触发的细胞焦亡，并检测到肾小球内基质沉积和胶原纤维增加，部分肾小管可见细胞肿胀、空泡变性及管腔扩张。而在糖尿病小鼠模型和高糖诱导的小鼠肾小球系膜细胞中发现，抑制炎症小体活性或干预细胞焦亡状态可显著抑制TGF-β1诱导的ECM蛋白堆积，从而抑制肾组织纤维化[42]。提示在DKD致病因素刺激下，激活过度的细胞炎症反应，可以引起ECM沉积，促进肾间质纤维化形成，加重糖尿病肾损伤。有研究发现，黄芪、水蛭、海藻等益气消癥中药可抑制泛素化结合蛋白p62增加，从而抑制肾脏细胞外基质蛋白的聚积[43]。另有研究显示，散结消癥中药(海藻、鳖甲、牡蛎等)可抑制糖尿病大鼠模型肾组织的促炎细胞因子和促纤维化相关蛋白表达，并促进细胞外基质相关蛋白FN、Col-Ⅳ、α-SMA的降解，从而改善肾间质纤维化[44]。因此，长期慢性高血糖状态下，氧化损伤和过度炎症反应诱发的损伤细胞器、泛素化蛋白及细胞外基质相关蛋白等有害物质在肾脏细胞内进行性沉积，引起肾脏损伤及肾纤维化改变，提示该过程与“邪伏肾络阴分，微型癥瘕形成”有很大相似之处。

4 小 结

“内伤伏邪”理论是从内生之邪气久羁伏匿于里到邪气化生致病的动态演变过程，是一个病机学概念。DKD作为一种典型的代谢性肾脏疾病，其病机演变特点与内生伏邪致病特点高度吻合。基于“内伤伏邪”理论阐释DKD发病机制，即在慢性高糖环境下，肠道菌群紊乱及抗衰老基因表达下调(肾气不充，伏邪内生)，诱发慢性系统性微炎症状态和活性氧积聚引起炎症反应、氧化应激、脂代谢紊乱及血流动力学异常等细胞代谢异常(内热、痰凝、瘀血、浊毒等化生)，使得多余或损伤的细胞器及泛素化蛋白等待降解产物及细胞外基质相关蛋白不能被有效清除(邪伏肾络阴分，肾络癥瘕形成)，引发肾脏固有细胞损伤，促进DKD发生与发展。本文从中医理论角度对DKD的发病机制进行阐释，以期丰富和发展DKD的病机理论，并为DKD的“内伤伏邪”理论提供物质基础和科学依据，从而为DKD的中医药防治提供新思路。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。