中医药联合化疗治疗大肠癌的临床进展

赵轩竹，何国平，梅汉玮，陈馨蕊，齐瑞丽，张春泽，王华庆

(1.天津市人民医院/天津市中西医结合肿瘤研究所，天津 300121；2.天津中医药大学，天津 300193)

大肠癌又称结直肠癌，发病率位居全球恶性肿瘤第三位，是一种最常见的消化系统恶性肿瘤。2018年全世界有超过180万新发大肠癌患者，其中约有88.1万例死亡[1]，而同年我国新发结直肠癌病例37.6万，位居第3位，死亡病例19.1万，死亡率位居5位[2]，严重危害我国居民的生命健康。辅助化疗作为恶性肿瘤的主要治疗手段，在临床上广泛应用，且可以降低转移率提高生存率，但长时间的化疗方案有很大毒性，严重危害患者身体健康，降低患者依从性，严重毒副反应常导致化疗方案的终止[3]，而中医药可以减轻化疗的毒副反应，延长患者生命，祖国医学为肿瘤的治疗提供了新的方法，在临床日益得到重视，逐渐成为研究热点。本文结合近几年中医药联合化疗治疗的大肠癌的优势，对其临床进展进行总结。

1 中医对于化疗后大肠癌的发病认识

祖国医学认为大肠癌属于“肠积”“积聚”“脏毒”“癥瘕”的范围，总体病机为正虚感邪，因内伤饮食或情志失调导致正气亏损，脏腑失调，而又外感邪气，从而导致气滞、湿热、毒聚、血瘀等郁结肠道，形成有形之肿物，发为肿瘤，为本虚标实之证。化疗药物被中医认为是一种“药毒”，且以“攻伐”为主，作用于机体，伤及脾胃，使后天之本更虚，气血生化乏源更甚。且“药毒”亦累及肝、肾等脏，故化疗后患者多易出现脾胃虚弱、肝肾亏虚等证候，和化疗药物易导致胃肠反应、骨髓抑制的实际相符，也为临床使用健脾和胃、补益肝肾等方药防治化疗不良反应提供了依据[4]。大肠癌患者的症候常受到化疗毒副作用的影响，存在化疗前后由实转虚的证型演变[5]，化疗前多以湿热蕴结证等实证为主，而化疗后的证型多为脾气虚弱、气血两虚、脾肾阳虚等虚证。

2 中医药联合化疗

目前大肠癌的首选治疗手段仍为手术切除，且随着靶向药物等各种抗肿瘤药物的上市，为肿瘤患者带来了更多的新选择。尽管靶向治疗近年来取得了进展，但它们的临床疗效有限。化疗在患者的术后治疗中仍有着重要地位，但在取得一定疗效的同时也存在着毒副作用大、不良反应重等风险。而中医药联合化疗可以起到增加疗效的协同作用并能减轻其毒副作用，有一项关于中医药联合化疗治疗大肠癌系统评价发现[6]，与单纯化疗相比中药联合化疗可明显延长患者生命周期,控制疾病发展,改善患者症状，并且能减少不良反应，提高安全性。

2.1中药联合化疗

2.1.1健脾补气 脾气虚是大肠癌的常见证型，尤其是化疗后的常见证型，临床上针对大肠癌脾气虚患者应用健脾益气法取得较好临床效果，可明显改善患者症状，减少不良反应，延长生命周期，改善生活质量。王燕莹等[7]针对60 例脾虚型大肠癌术后患者应用增益方联合化疗治疗发现其可提高中医证候总有效，改善化疗引起的乏力、恶心呕吐、腹泻等症状，提高卡氏(KPS)评分，发现其可调节二胺氧化酶(DAO)、脂肪酸结合蛋白(FABP)水平，并能促进肠道屏障功能修复。章斐然等[8]将60例大肠癌患者随机分成中药加化疗组(四君子汤+m FOLFOX6方案)30例和单独化疗组(m FOLFOX6方案)30例，发现健脾益气方药能调节肠道微生态，减少肠道菌群紊乱，可以升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等免疫功能指标水平，提高患者机体免疫力。薛明杰等[9]针对80例大肠癌患者进行疗效观察，随机分成2组，试验组(n=40)应用经典健脾益气方四君子汤联合奥沙利铂治疗，结果证实比单纯化疗更具优势，可显著改善患者的恶心、呕吐、食少纳差、口腻、便溏及神疲乏力等症状，明显改善中医证候积分，缓解化疗后的相关不良反应，改善患者的免疫功能和血小板计数(Plt)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)指标水平，不影响肝、肾功能，是一种临床有效、安全可靠的治疗方案。

2.1.2健脾益肾 大肠癌患者脾胃运化失司，后天之精乏源，不能充养先天之精，导致肾精亏虚，故常见脾肾两虚，且化疗药物可使脾肾之虚更甚。故临床上现代医家常采用健脾益肾之法联合化疗治疗大肠癌，且取得较好临床效果。董丹丹[10]采用健脾益肾之脾肾方联合FOLFOX6方案化疗治疗大肠癌术后脾肾亏虚证化疗患者，治疗4周后发现采用脾肾方联合化疗可明显改善中医临床证候，且可以提高免疫功能。张计训等[11]将大肠癌术后复发转移患者随机分为2组，其中参照组予单纯化疗方案(FOLFOX6、FOLFIRI、XELOX)，治疗组加健脾补肾方治疗，通过6个月研究得出结论：联合治疗可以显著提高疾病控制率(DCR)、总有效率(ORR)，并能降低肿瘤标志物糖类抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)水平，提高生活质量，减少不良反应。杨宇飞教授认为化疗期的大肠癌患者属于“虚劳”的范畴，根据“损者益之”的治疗原则，并化疗期间消化道及骨髓毒性出现的顺序特点，提出“序贯健脾补肾法”。即将化疗期间的中药协同治疗分为2个阶段，一般将化疗第1周定义为“第1阶段”，因脾胃不和为此阶段主要病机，故以六君安胃方固护中焦脾胃。化疗第2，3周为“第2阶段”，因其易出现骨髓抑制，中医多辩证为脾肾亏虚，故以自拟芪菟二至方合六君安胃方补血填精生髓为主，兼顾中焦脾胃，调补先后天之本，防止骨髓抑制，该方案联合化疗临床上取得较好效果[12-13]。

2.1.3健脾兼活血化瘀 气为血之帅，大肠癌患者脾气虚弱，行血乏力，血行不畅，故导致瘀血内停，形成气虚血瘀之症。而针对气虚血瘀之证，近些年来很多学者应用健脾益气、活血化瘀之法联合化疗治疗大肠癌取得较好疗效，并做了相关临床研究。展鹏远[14]将76 例大肠癌术后患者随机分为2组，对照组只应用化疗方案，而观察组在化疗方案基础上联合健脾活血中药治疗，观察6个月发现健脾活血中药联合化疗可降低患者死亡率，延长生存周期，并减轻化疗不良反应。杨保伟等[15]将 82 例直肠癌患者随机分为2组各41例，对照组单纯应用XELOX方案，观察组在XELOX方案化疗基础之上联合自拟健脾活血益气汤治疗，治疗后复查发现观察组胃肠道反应、骨髓抑制、心脏毒性等不良反应的发生率均明显低于对照组，且有较高的临床疗效。

2.1.4健脾兼化痰湿 水湿代谢有赖于脾气的正常运化，脾失健运，胃失和降，则痰湿内生，阻遏肠道，加重症状，故治疗大肠癌时常在健脾同时兼以化痰祛湿之品。范改燕[16]通过对62例脾虚湿阻型大肠癌根治术后患者进行临床对照试验发现，健脾化湿方联合m FOLFOX6化疗与单用化疗相比可稳定体重，改善中医临床症状及生活质量，并提高细胞免疫功能，增强免疫力。师瑞瑞[17]应用健脾化痰散结方联合SOX化疗方案治疗晚期大肠癌，得出结论：相比于单纯化疗方案联合治疗可以改善患者中医症候，减轻化疗引起的骨髓抑制及胃肠道反应，降低周围神经毒性反应发生率，提高患者免疫功能，改善其生活质量。

2.1.5健脾解毒 晚期大肠癌患者脾胃虚弱，又因放疗、手术等方式重伤脾胃之气，运化失常，气血津液运行不畅，痰、毒、湿、瘀郁于肠道，发为“脏毒”，故大肠癌又可称“脏毒”，现代医家在健脾护胃的同时多兼用解毒之法。健脾解毒法治疗大肠癌具有减毒增效作用，可提高免疫力，并可以调节肠道菌群失调，保护肠道屏障[18-19]。雷彩云等[20]健脾解毒方联合FOLFOX4化疗方案联合治疗大肠癌患者，治疗8周后发现联合治疗在减少中医证候总积分、中医证候改善的总有效率、免疫学指标 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值改善方面以及KPS 评分疗效及体质量增加方面均优于对照组。陈健慧[21]针对脾虚湿热型大肠癌术后患者，应用健脾解毒方联合化疗治疗进行随机对照临床观察，证实该疗法可以改善中医症状，延长无病生存期，并发现患者无病生存期受到中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)和血小板与淋巴细胞比值(PLR)因素的影响。

临床上联合化疗方案治疗大肠癌的治法多从补中入手，侧重于围绕“健脾法”辨证拟方，中焦脾虚为大肠癌发生发展过程中的基本常见证候。在健脾法的基础上，依据症状不同，辨证有机结合活血化瘀、化痰祛湿、清热解毒等治法可以恢复脾胃功能，使气血生化有源，兼去除有形实邪，改善不良反应，提高疗效。

2.2中成药制剂联合化疗 随着现代科学技术手段的不断发展，结合中医理论，按规定处方和标准制成的中成药制剂在中西医结合抗肿瘤治疗的应用日益广泛。中成药制剂作为肿瘤治疗的辅助用药，安全性较高，可以减少化疗引起的不良反应，提高患者的生活质量，进一步提高患者对于化疗的耐受性[22]。其联合化疗治疗大肠癌取得较好效果，有学者应用网状Meta分析中成药注射剂联合化疗治疗大肠癌的疗效，结果显示联合治疗可明显提高临床疗效[23]。中成药制剂在临床上广泛运用于大肠癌治疗的各个阶段。

2.2.1艾迪注射液 艾迪注射液由人参、黄芪、刺五加和斑蝥等配制而成，具有消瘀散结、清热解毒的功效，广泛应用于各类肿瘤的治疗，现代研究表明其可抑制肿瘤细胞增殖、增强免疫力、减毒增效，能够提高放疗敏感性[24]，有一项针对期结直肠癌疗效及安全性的系统评价[25]，治疗方案选取艾迪注射液联合FOLFIRI方案治疗，共收集相关文献18篇，发现该联合方案可以提高晚期结直肠癌疾病控制率,改善患者生活质量,减少化疗药物产生的肠道反应、迟发性腹泻、白细胞减少等不良反应。

2.2.2康艾注射液 康艾注射液为大补元气的黄芪、人参配以化疗中药成分苦参素配合而成，具有益气扶正的功效，并证实可以增强机体免疫力，常应用于各种癌症所引起的白细胞减少等情况。康艾注射液通过抑制PI3K/Akt 通路诱导肿瘤细胞凋亡已被实验证实[26]。有临床研究显示，针对气血两虚型大肠癌术后患者，康艾注射液联合XELOX化疗方案治疗可明显改善“神疲乏力”等中医临床症状，提高KPS评分，减少化疗不良反应及毒副作用，提高患者的生活质量[27]。

2.2.3复方苦参注射液 复方苦参注射液为清热燥湿之苦参及解毒除湿之土茯苓配制而成，具有清热凉血、解毒散结的功效。有研究表明，其具有抑制肿瘤细胞增殖并诱导肿瘤细胞凋亡的作用，有效成分为苦参碱和氧化苦参碱[28]。有一项Meta分析纳入34项复方苦参注射液联合含奥沙利铂化疗方案治疗晚期结直肠癌的随机对照试验，对其疗效和安全性进行系统评价，证实联合治疗可显著提高晚期结直肠癌患者临床疗效，降低不良反应发生率，化疗患者的生活质量得以提升，提高临床治疗的安全性[29]。

2.2.4鸦胆子油乳注射液 鸦胆子为中药，具有清热解毒的功效，将其中的亚油酸等油脂成分提取出来制成鸦胆子油乳注射液，具有抑制癌细胞活性、逆转化疗药物的耐药性的作用[30]。彭莹莹等[31]纳入16个鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗中晚期结直肠癌RCT研究，通过Meta分析得出结论：联合治疗可以有效提高临床疗效，改善患者生活质量，减少白细胞减少、骨髓抑制等不良反应发生。联合化疗治疗大肠癌的中成药种类繁多，多为补气虚、清热解毒之品，多为药物纯度高、起效迅速的注射剂型。在临床应用中可明显改善癌因性疲乏等症状[32]，联合应用可明显减少化疗毒性，提高化疗疗效，增强免疫力，提高患者生活质量，临床实践时应予以重视。

3 讨 论

根据大肠癌患者的不同症状辨证论治应用中医药联合化疗治疗大肠癌在临床上已得到广泛应用，在增强免疫力、保护肠道菌群、减毒增效、改善患者临床症状、延长生存周期等方面疗效确切，体现了中医药在大肠癌治疗领域的临床价值。化疗药物为“药毒”，易伤及正气，尤其为脾肾二脏，使大肠癌患者气血虚弱更甚，且“药毒”易与痰湿、血瘀等有形相结合，更易出现不良反应。中医药参与的治疗中多体现了扶正祛邪的治疗观念，且多以“健脾法”为核心。扶正者健脾益肾，兼顾先天与后天之本，使气血生化有源；祛邪者以活血化瘀、温化痰湿、清热解毒等治法祛除有形痰、毒、湿、瘀等病理产物，二者并重，相辅相成。而中医药联合化疗治疗大肠癌的相关试验研究仍缺乏统一标准，且证型种类多样，立法拟方多为临床经方验方，难以科学性重现普及的问题仍然存在，临床试验的质量仍需提高。但中医药联合治疗在减毒增效方面仍是最具前景的治疗方式，在今后的科研中我们应从分子水平、基因水平设计更为科学、合理的研究方案，为诠释中医药治疗大肠癌的作用机制及作用靶点带来新的突破。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。