罗沙司他治疗血液透析肾性贫血患者的疗效及安全性观察

蒋飞飞，洪大情，杜亚琴，甘 措，陈 琴，关 欣，邓 菲*

0 引言

近年来，慢性疾病发病率逐步提高，其中，慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)成为公共卫生领域面临的一项重大挑战[1]。目前，我国CKD患者多达1.32亿，其中约40万患者需要接受透析治疗[2]，而维持性血液透析是终末期肾病患者的主要治疗手段[3]。

CKD并发症中，肾性贫血最为常见[4]。其原因主要为慢性肾脏病肾脏功能受损，导致促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)生成受阻，同时，铁、叶酸等造血原料缺乏，胃肠道铁吸收受限，炎症状态，失血，透析器及管路血液残留等多因素也会加重贫血[5-6]，使得肾性贫血在透析人群中的发生率高达98.2%[7]，且较低的知晓率、治疗率与达标率严重危及患者生命健康，缩短患者预寿命[8]。

针对肾性贫血的治疗，临床上常用外源性EPO联合铁剂以通过促进红细胞增殖分化来治疗肾性贫血[9-10]。然而，由于使用静脉铁剂会促进患者炎症状态，使用外源性EPO对血压可能产生影响，因此，上述2种治疗方式的安全性一直备受关注[11-12]。近年来，随着肾性贫血治疗相关研究不断深入，新型药物罗沙司他在中国率先完成Ⅲ期临床研究，其作为低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂(Hypoxia-inducible factor-proline hydroxylase inhibitors，HIF-PHI)，主要通过上调EPO水平的同时，降低铁调素，改善铁利用，从而达到治疗肾性贫血的目的[13]。本研究探讨罗沙司他治疗血液透析肾性贫血患者的疗效，并通过观察其毒副作用以评估其安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2019年8月至2021年8月在成都市金牛区人民医院血液透析半年内的肾性贫血患者，共60例，随机分为3组，每组20例，所有研究对象签署知情同意书，研究通过医院伦理审核(伦理号：KY202018)。

1.1.1 纳入标准 符合CKD肾性贫血诊断标准[14]；既往未使用EPO或已停用3个月以上；签署知情同意书；具有完整疗效评价资料。

1.1.2 排除标准 年龄小于18岁或大于80岁；急慢性活动性出血；合并严重肝功能损害、恶性肿瘤或其他严重合并症、并发症；精神异常或不配合研究；对相关药物严重过敏。

1.2 治疗方法 均采取每周3次血液透析治疗。其中，A组采用小剂量(每周剂量小于10 000 U)EPO皮下注射，B组患者采用大剂量(每周剂量10 000～20 000 U)EPO皮下注射，C组患者采用罗沙司他胶囊口服(体重40～60 kg，每次口服100 mg；体重>60 kg者，每次口服120 mg；所有患者每周均口服3次)。所有患者均口服多糖铁复合物0.15 g qd，连续治疗12周。

1.3 观察指标 分别检测3组治疗前、治疗4周及12周的红细胞比容(Red blood cell specific volume，HCT )、血红蛋白(Hemoglobin，HB)、铁蛋白(Ferritin，FER)以及血压(BP)变化。并且密切观察所有患者不良反应。

2 结果

2.1 一般资料 三组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 三组患者一般资料比较

2.2 动态监测指标及疗效评估

2.2.1 HCT、HB变化情况 治疗前，三组患者HB及HCT比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周，B组和C组HB、HCT均高于治疗前，且C组高于B组(P<0.05)，B组高于A组(P<0.05)；治疗12周，三组HB、HCT均高于治疗前，B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)，且均高于A组(P<0.05)。见表2～表4。

2.2.2 FER变化情况 治疗前以及治疗4、12周，三组FER比较差异无统计学意义(P>0.05)；C组治疗12周FER较治疗前降低(P<0.05)。见表5。

2.2.3 BP变化情况 治疗前以及治疗4周，三组BP比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周，A组、C组BP均低于B组(P<0.05)，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6、表7。

2.3 不良反应 A组恶心2例次，腹泻2例次，不良反应发生率20.0%(4/20)；B组恶心2例次，腹泻2例次，头痛1例次，心力衰竭1例次，不良反应发生率30.0%(6/20)；C组恶心1例次，腹泻1例次，头痛1例次，皮肤瘙痒1例次，不良反应发生率20.0%(4/20)。三组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。全部患者诊疗均保持连续性，无治疗延迟及治疗引起相关死亡，经积极治疗能有效缓解。

表2 三组患者HB、HCT比较

表3 三组治疗有效患者治疗4、12周HB SNK检验结果

表4 三组治疗有效患者治疗4、12周HCT SNK检验结果

表5 三组患者FER比较(μg/L)

3 讨论

肾性贫血常与铁缺乏、骨髓造血系统微环境改变、肾间质分泌促红素不足等密切相关，贫血可引起患者氧利用率降低、心室缺氧肥厚，从而降低患者生活质量和生存率等严重不良后果[15]，因此，肾性贫血的诊治有着举足轻重的地位。多年来，肾性贫血治疗方案主要采用EPO及铁剂[16]，通过促进造血母细胞分化，改善肾脏贫血。但由于存在EPO抵抗及铁剂的感染风险，近年来，科学家通过模拟机体缺氧状态，使HIF得以稳定，从而调控下游靶基因编码，诱导内源性EPO合成。罗沙司他为纠正肾性贫血的新型口服药物，能够有效改善患者贫血状况[17-18]。

本研究结果表明，在治疗早期即治疗4周，小剂量EPO组贫血无明显改善，而罗沙司他与大剂量EPO均有效纠正贫血，且在治疗早期罗沙司他纠正贫血疗效优于大剂量EPO；治疗后期即治疗12周，罗沙司他、大剂量EPO及小剂量EPO均可以有效纠正贫血，且罗沙司他及大剂量EPO疗效明显优于小剂量EPO，而治疗12周罗沙司他与大剂量EPO纠正贫血疗效相当，提示纠正肾性贫血罗沙司他较大剂量EPO起效更快。

表6 三组患者BP比较

表7 三组治疗12周血压有差异患者收缩压、舒张压SNK检验结果

本研究中，治疗12周后，大剂量EPO组、小剂量EPO组铁蛋白与治疗前差异无统计学意义，而罗沙司他治疗12周铁蛋白较治疗前降低，但并不影响纠正贫血疗效，提示罗沙司他纠正贫血对铁的依赖不高，主要由于罗沙司他通过激活机体对血液中氧含量降低的自然反应，此反应涉及多个相互协同过程的调节，从而可以在减少铁剂使用的情况下管理贫血。而许多肾性贫血患者对EPO疗效差或治疗无反应，是由于慢性肾脏病患者本身缺铁，EPO无法直接促进红细胞合成，需要补充使用铁剂。因此，在用EPO治疗时，首先保证体内充足铁储备。

应用EPO会出现高血压，本研究中，治疗4周后，大剂量EPO、小剂量EPO及罗沙司他组均未出现血压升高；而治疗12周后，大剂量EPO组出现血压升高，提示大剂量EPO后期会引起血压升高，对于血压未控制的重度高血压患者，EPO容易进一步导致血压升高，从而引发心脑血管疾病。因此，如果血压无法控制，需立即停止使用EPO，而使用罗沙司他组并未出现血压升高现象。

另外，在治疗过程中，所有患者均无治疗延迟及治疗引起相关死亡，不良反应轻微且经积极治疗均能有效缓解，说明罗沙司他、小剂量EPO和大剂量EPO均较安全。有研究表明，与罗沙司他治疗相关的不良事件的发生率低于5%，且多数为1～2级[19]。

由于本研究样本量局限性，是否能够准确反映总体水平有待进一步考证；且本研究收集病例的观察期较短，无法得到长期随访数据，下一步应继续进行随访，探讨罗沙司他疗效及不良反应；罗沙司他对铁依赖不高，下一步研究将探讨罗沙司他有效纠正贫血所需铁的靶点。

综上所述，本研究表明，罗沙司他能有效纠正肾性贫血，且起效较快，对铁剂的依赖性不高，且较安全。