孕早期使用ACEI/ARB与不良妊娠结局的Meta分析

张 崇，潘 洁，张 骏，程玉洁

0 引言

妊娠期高血压是临床常见疾病之一，但可用的降压药物种类却极为有限。血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(AngiotensinⅡreceptor blocker，ARB)是目前临床常用的降压药物。然而，出于对胎儿安全性的考虑，目前相关药品的说明书及临床诊疗指南均把该类药物列为妊娠期禁用品种[1-2]。部分研究认为该类药物在孕期使用会增加新生儿出生缺陷的发生率[3]，可增加死胎等不良妊娠结局[4]。但也有部分研究显示，孕早期使用并不增加心血管和中枢神经系统风险[5]。还有研究认为，虽然孕早期暴露于该类药物增加新生儿畸形风险，但这种风险可能由高血压本身导致而并非药物[6]。基于目前不确定甚至相互矛盾的研究结果，本文对既往的研究结果进行合并分析，为临床诊疗工作提供更为可信的参考信息。

1 方法

1.1 检索策略 采用主题词+关键词的方式，检索PubMed、Embase、Cochrane Library数据库2000-2021年所有相关数据。检索词为两部分，第一部分为“antihypertensive drugs /angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers”，中间以“OR”连接；第二部分为“malformations/pregnancy outcomes”，中间以“OR”连接；两部分间以“AND”连接。共检索到文献502篇，从相关研究的参考文献等途径获取相关研究4篇，共计506篇。

1.2 文献的纳入与排除 纳入标准：①ACEI或ARB暴露时间仅限于孕早期；②各组病例均未合并急性感染、肿瘤等可对胎儿结局产生严重影响的情况；③各组病例在孕期未使用其他明确的具有致畸性的药物或食物；④胎儿畸形包括任何被记录为畸形的异常。排除标准：①胎儿畸形由染色体异常或明确的遗传病导致，或可找到明确的其他非药物因素；②没有对照组的病例报告；③系统综述和专家评论。两名研究者分别按照上述标准独立进行筛选，去除分歧并交叉核对后，共有11篇文献纳入研究(Hoeltzenbein等[7-8]的暴露时间为末次月经第1天至孕20周，其他均为从末次月经的第1天至孕90 d)。

1.3 数据提取和质量评价 两名研究者分别进行数据提取，内容包括：①第一作者和发表年限；②研究设计；③研究对象的地域分布；④ACEI/ARB组(仅使用了该类降压药)、其他抗高血压药(Other antihypertensive medications,OAH)组(使用了除ACEI/ARB外的其他降压药)、对照组(Control)(未被诊断为高血压且未暴露于降压药)、高血压对照组(Hypertension control)(被诊断为高血压但未使用降压药)的人数；⑤使用的药物，ACEI或ARB；⑥不良妊娠结局指标。

其中，不良妊娠结局指标以先天性畸形为主，诊断标准主要参照国际疾病分类标准(International Classification of Diseases，ICD)第9版。由于与ACEI/ARB相关的畸形主要以心血管系统畸形和中枢神经系统畸形为主，在提取总体畸形数据的同时，对此两项数据一并提取。同时，为了使分析更全面，在可获取的情况下，单独提取自发性流产、终止妊娠、死胎的发生例数。

采用Cochrane协作网推荐的纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa-Scale，NOS)对纳入的文献进行质量评价，具体方法参照文献[9]。

1.4 统计分析 采用RevMan 5.4.1进行数据分析，二分类资料的效应合并采用OR值及95%CI为效应值进行合并分析，由Z检验决定结果的显著性；采用Q检验进行异质性分析，P<0.05为差异有统计学意义；同时结合I2对各研究间的异质性进行评估。若各研究间的异质性不显著(I2<50%，P>0.01)，合并分析时选用固定效应模型，否则选用随机效应模型。以漏斗图进行发表偏倚分析，并采用STATA11.0进行Begg′s检验。

2 结果

2.1 文献检索结果 文献筛选流程图如图1。最终筛选出11篇文献，包含5篇回顾性队列研究[6,10-13]，5篇前瞻性队列研究[7-8,14-16]，1篇病例对照研究[17]。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的相关情况 结果如表1所示，11篇纳入的研究分别来自美国、英国、法国、德国、加拿大、意大利、芬兰等，其中7篇暴露因素为ACEI，3篇暴露因素为ACEI或ARB，1篇暴露因素为ARB。11篇文献的质量评分为8分7篇，质量等级为“高”；7分2篇，5分2篇，质量等级为“中”。

2.3 孕早期暴露于ACEI/ARB对胎儿畸形风险的影响 结果如图2所示。因文献[17]研究的主要结果仅为ACEI/ARB暴露与心血管畸形的关系，在以先天性畸形为结局的分析中未纳入该研究。对其余9篇队列研究的数据进行整合分析，ACEI/ARB组病例共计5 836例，对照组病例共计2 126 252例。异质性检验结果显示，各数据间异质性较小(I2=0%，P=0.52)，结果显示，ACEI/ARB组的畸形率明显高于对照组(OR=1.85，95%CI：1.65～2.06，P<0.01)。见图2A。当ACEI/ARB和OAH组对比时，共计7篇研究纳入分析，两组分别有1 345例和2 546例，数据的异质性较小(I2=0%，P=0.43)。结果显示，ACEI/ARB组的畸形率高于OAH组(OR=1.44，95%CI：1.06～1.94，P<0.05)。见图2B。当ACEI/ARB和高血压对照组(Hypertension control)相比时，只有2篇文献获取明确的数据，两组分别有3 031例和47 158例，数据的异质性较小(I2=0%，P=0.51)，结果显示，ACEI/ARB组的畸形风险高于高血压对照组(OR=1.33，95%CI：1.13～1.57，P<0.01)。见图2C。

表1 纳入文献的基本信息

图2 孕早期ACEI/ARB暴露与先天性畸形的Meta分析

去除糖尿病因素后的分析结果如图3所示。纳入的研究中，有4篇文献可明确获取去除糖尿病患者的相关数据，共计包含ACEI/ARB暴露组843例，对照组444 386例。对4篇文献的数据进行异质性检验，结果提示异质性较大(I2=66%，P=0.03)，因此，采用随机效应模型对数据进行合并。结果提示，ACEI/ARB组的畸形率与对照组比较差异无统计学意义(OR=1.76，95%CI：0.97～3.20，P>0.05)。见图3A。在去除糖尿病患者的数据中，仅有2篇文献可获取使用OAH的明确数据，数据的异质性较大(I2=85%，P<0.01)。采用随机效应模型合并分析提示，ACEI/ARB组畸形率与OAH组比较差异无统计学意义(OR=1.91，95%CI：0.38～9.63，P>0.05)。见图3B。

图3 无糖尿病人群孕早期ACEI/ARB暴露与先天性畸形的Meta分析

2.4 其他相关结局 结果如表2所示。在中枢畸形[6,10,13]、心血管畸形[6,10,13,17]、自发性流产、终止妊娠、死胎[7,8,15,16]等几个方面，与对照组相比，ACEI/ARB组的结果分别为OR=1.88，95%CI：0.74～4.77，P>0.05；OR=3.05，95%CI：2.61～3.57，P<0.01；OR=1.72，95%CI：1.34～2.21，P<0.01；OR=2.63，95%CI：1.37～5.06，P<0.01；OR=2.47，95%CI：0.88～6.95，P>0.05。见表2。

表2 孕早期ACEI/ARB暴露的不良结局

2.5 发表偏倚 因文献[17]研究的主要结果仅为ACEI/ARB暴露与心血管畸形的关系，以先天性畸形为结局的分析未纳入该研究。其余被纳入的10篇偏倚性分析漏斗图如图4。10篇研究主要集中在漏斗图的顶部，大致两边对称，提示偏倚较小。Begg′s检验也提示不存在发表偏倚(Pr>|z|=0.721)。

3 讨论

由于多数研究认为ACEI/ARB在孕中、晚期使用会增加胎儿畸形风险，而在孕早期使用是否会增加胎儿出生缺陷的争议较多[4,18]。因此，本研究在综合既往临床研究数据的基础上，仅针对ACEI/ARB在孕早期的使用安全性进行分析。对纳入的10篇研究合并分析提示，孕早期使用该类药物确实增加了先天性畸形的风险，其中心血管畸形风险增加明显，而中枢神经系统畸形风险增加不明显。

图4 纳入研究的10篇文献的发表偏倚分析

由于高血压本身可能致胎儿的畸形风险增加[19]，为了排除高血压的影响，我们提取了使用除ACEI/ARB外其他降压药的人群数据，结果显示，孕早期暴露于ACEI/ARB仍明显增加胎儿畸形风险；为了进一步确认高血压本身的影响，提取被诊断为高血压但未使用任何降压药物的人群数据，结果显示，孕早期暴露于ACEI/ARB仍明显增加胎儿畸形风险。因此，孕早期暴露于ACEI/ARB可能增加胎儿先天性畸形风险，且高血压未改变这一趋势。

由于妊娠期糖尿病、糖尿病合并妊娠与出生缺陷显著相关[13,20]，且该类人群更易于被开具ACEI/ARB类药物[6-7]，因此，本研究单独提取ACEI/ARB组、对照组、OAH组不包含糖尿病患者的数据，合并分析结果提示，与对照组、OAH组比较，孕早期暴露于ACEI/ARB虽然仍增加先天性畸形的风险，但OR值均无统计学意义。结果表明，孕早期暴露于ACEI/ARB先天性畸形风险增加可能与该类人群糖尿病患病率更高有较大关系。然而，由于相关数据较少，特别是OAH组在此种条件下只有2篇研究被纳入，导致数据的异质性较大，可能对结果产生一定影响。因此，这一结论尚需更多的研究数据来佐证。

为了更具体地了解孕早期暴露于ACEI/ARB与妊娠结局的关系，本研究进一步提取中枢神经系统畸形、心血管畸形、自发性流产、终止妊娠和死胎的相关数据，合并分析结果显示，心血管畸形、自发性流产和终止妊娠的风险增加。但由于相关数据缺乏，纳入的研究较少，且合并分析时未能剔除糖尿病的影响。因此，这一结果虽然可对临床使用和风险评估提供一定参考，但仍需进一步的研究来得出更加确切的结论。

此外，尽管多数研究均采用ICD-9作为诊断分类的依据，但由于研究者分布于全球不同的国家，部分国家和地方可能有依据ICD-9制定的地方性标准，同时部分研究的数据来源时间较早且时间跨度较长，而诊断标准在不断更新，这可能导致不同的研究者所使用的诊断标准不完全一致。此外，心理因素和社会因素也可能会对妊娠结局产生影响，这些影响无法在相关研究结果中体现。以上不可控制的客观因素可能会对分析结果产生一定的影响。

最后，为了保证总体研究结果的相对可信性，本研究同时使用2种软件对纳入的10篇研究进行了发表偏倚分析，结果显示，不管是用RevMan 5.4.1漏斗图还是STATA11.0 Begg′s检验，均提示不存在明显的发表偏倚，即不存在可导致总体结果不可信的明显的系统性偏差。