基于“脾为之卫”论肠道菌群与结肠炎癌演进

陈海若，肖冲，郑川，祝捷，严然，由凤鸣

成都中医药大学附属医院代谢性疾病中医药调控四川省重点实验室，四川 成都 610075

肠道菌群是人体重要的有机组成部分，健康的肠道固有菌群抵御致病菌侵犯人体，维持肠道稳态，维护着机体健康，是中医理论“脾为之卫”的现代映射。炎症性肠病是结肠癌重要危险因素，近年来，大量研究表明肠道菌群是结肠炎向结肠癌演进的动态过程中的重要原因[1]。因此笔者聚焦肠道菌群这一微观视角，从“脾”论其“卫”，探讨结肠炎癌演进过程“脾失之卫”的科学内涵，以期基于“脾为之卫”理论为结肠癌的早期预防和治疗提供参考，为中医药阻延结肠炎癌演进提供新思路。

1“脾为之卫”新识

1.1 肠道菌群功能与脾之功能相似性

“脾为之卫”语出《灵枢·五癃津液别》篇：“五藏六府，心为之主……脾为之卫，肾为之主外”，是基于中医学脾的生理功能，对脾抵御疾病和维持人体自稳作用的高度概括。而“脾为后天之本”“四季脾旺不受邪”等理论则脱胎于此，指出脾之正常运化在疾病防治中的关键地位。《存存斋医话稿》曰：“营卫非谷不能充”，“卫”者护卫、防护之意。《素问·痹论》“卫者，水谷之悍气也”，脾运化而生精微物质，再化营卫之气，慓悍卫气可抗御外邪，形成机体抗御外邪的屏障而使体坚难伤，并可协同他脏共同抗邪，实现机体自稳，这与肠道菌群发挥帮助机体消化代谢、免疫防御等功能异曲同工。

肠道是人体重要的消化器官和免疫器官，是脾胃功能发挥的主要部位，而脾胃功能正常发挥的基础则是肠道微生态的平衡[2]。肠道菌群数量庞大、种类繁多，相互影响，在正常情况下与宿主及外部环境建立起动态的生态平衡，犹如人体的“微生物器官”发挥着与中医“脾”相似的功能，在维持着人体的健康中起着重要作用。例如肠道菌群消化和代谢使机体从食物中获得营养和能量的过程，同脾之运化，化生精微物质，调整宿主的代谢编程[3]，从而维持机体正常生理活动；又如肠道菌群可发挥脾统血功能，具有维持机体造血[4]、调节血管等功能[5]；肠道菌群亦同脾可主思，通过神经、内分泌、免疫等途径调控脑-肠轴，影响情绪、代谢和行为[6-7]。综上所述，肠道菌群与脾在功能上的无限契合，均是为形成护卫机体的免疫防线，肠道菌群即是脾的微观映射。

1.2 肠道菌群护“卫”机体是“脾为之卫”的现代映射

《医旨绪余·宗气营气卫气》说：“卫气者，为言护卫周身……不使外邪侵犯也”，《灵枢》云：“卫气不营，邪气居之”“审察卫气，为百病母”，指出卫气是机体与邪气抗衡的重要机制及其在疾病发生发展过程中的重要作用。《素问》言：“卫者……熏于肓膜，散于胸腹”，说明肓膜、胸腹、各脏器均有卫气循行。而“卫气者，所以温分肉，充皮肤，肥腠理，司开合者也……卫气和则分肉解利，皮肤调柔，腠理致密矣”，可充养肌肤、腠理，并司腠理开合，蕴于肌表，故邪犯肌腠，卫先受之。同时《黄帝内经》又云：“人皮应天”“皮者道也”，皮是沟通机体和外界的重要连接，向内延伸而成体内与外界相通的脏腑内膜，各脏器与外界直接相通的内膜部分则成脏腑之“表”，即“里之表”[8]。胃肠道、泌尿道、呼吸道等“里之表”是诸多病原体入侵的重要门户，依靠卫气布散、护卫，当外邪侵袭，而卫气功能失常，气机不利，邪气留滞，发为黏膜病变(如炎症、溃疡、息肉、肿瘤等），故治疗黏膜疾患应当振奋并畅达“里之表”卫气。

肠道菌群是“脾”之“卫”功能发挥不可或缺的土壤和媒介。肠道菌群可行使卫气“温分肉”之功，调控体内脂肪生热，维持宿主体温[9]，另一方面，正常循行于“里之表”的卫气既温煦肠道，并为菌群生长繁殖提供“宜居”温度。肠道菌群及其主要代谢产物又调节肠道细胞生长分化、紧密连接蛋白表达、黏膜通透性从而保护肠道上皮屏障的完整性[10]，“肥”肠之“腠理”，可阻止病原微生物入侵、粘附。最后肠道菌群“司”肠道“开”调节“大肠主津”功能，重吸收精微物质，“阖”而分泌津液，如黏液蛋白保护黏膜、润滑肠道；五羟色胺、短链脂肪酸等[3，10]，调节肠道蠕动，促进对肠道积滞以及异常代谢产物的排出，又可通过这些物质与宿主对话，调节肠外多脏器。而卫气的性质和功能与现代免疫学中的免疫功能相似，具有抵御病原体侵犯的作用，与黏膜免疫、免疫细胞、免疫球蛋白等密切相关，共同组成保卫人体的外周屏障[11]。构成机体生物屏障的肠道菌群，可参与机体的免疫防御，不但能抵御致病菌，还能刺激机体免疫器官的发育成熟，维持机体免疫系统的平衡[12]。综上所述，而“脾为之卫”的生物学本质体现在“脾-肠道菌群-卫气-免疫”间的生理病理关联。肠道菌群展现了“营”“卫”功能，因而肠道菌群或是脾功能的关键执行者，亦是“健脾”复“卫”修复“里之表”治疗肠道黏膜疾病的关键靶点。

2 肠道菌群推动结肠炎癌演进

肠道菌群紊乱是结肠炎发展为结肠癌这一多因素、多阶段参与的复杂演进过程中关键推手[13]。早期微生物群定植是建立肠道屏障免疫防御成功成熟和稳态的重要事件，构成了肠道重要的生物屏障，为宿主提供代谢、免疫和保护等功能，维持着肠道内平衡，可通过形成菌膜屏障、与致病菌竞争养分和粘附位点来拮抗致病菌；分泌吲哚、短链脂肪酸等有益代谢物质；促进肠道黏蛋白分泌及上皮细胞增殖；参与肠道固有免疫和适应性免疫免疫调节等加强肠屏障功能，从而抵御致病菌侵袭感染[10]。当肠道微生态严重紊乱时，致病菌得以直接侵袭肠道上皮细胞或与免疫细胞相互作用，多种免疫反应信号传导机制过度激活而使肠道黏膜产生异常炎性反应，刺激肠道上皮细胞，发生炎性腺瘤或癌变；而持续的炎性反应亦可削弱肠屏障功能，使肠道上皮细胞持续暴露在致病菌下，致病菌的直接侵害及大量有害代谢物，如硫化氢、活性氧物质(reactive oxygen species，ROS）、次级胆汁酸等积累，损伤肠道上皮细胞并阻碍其修复并且炎性细胞产生的活性氧、活性氮中间体(Reactive Nitrogen Intermediate，RNI）等亦能诱导肠上皮细胞DNA损伤和基因组不稳定性，推动结肠炎演变为结肠癌[13-14]。

除生物屏障，肠屏障还包括化学屏障、机械屏障和免疫屏障。化学屏障由肠上皮分泌的黏液、肠腔中的消化液及正常肠道菌群产生的抑菌物质构成，以抵抗致病菌并润滑肠道；机械屏障由完整的肠上皮细胞及上皮细胞间的紧密连接构成，是肠屏障中最重要的部分；免疫屏障则主要由肠黏膜淋巴组织和肠道内浆细胞分泌型抗体构成[15]。肠道菌群产生的短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA）及其他代谢产物对肠屏障具有重要保护作用，可诱导杯状细胞合成分泌黏液来维护黏液层，也是肠上皮细胞和淋巴细胞的重要碳源[16]。多种细菌及其代谢产物可以影响及破坏黏液层，脆弱类杆菌分泌的毒素可降解粘液素蛋白，破坏粘液层结构，还使E-钙粘蛋白裂解破坏肠上皮紧密连接、刺激白介素8分泌，诱发结肠炎并导致肠上皮细胞异常增生[17]。硫酸盐还原菌产生可溶解黏液层的硫化物，当其到达一定浓度后又直接损伤肠上皮细胞促进结肠炎癌演进[18]。当肠道微生物失调，致病菌突破化学屏障、物理屏障时，肠道免疫屏障就开始发挥效应。肠上皮细胞及免疫细胞通过模式识别受体(Toll样受体、NOD样受体等）识别致病菌，导致宿主免疫过度激活诱发慢性炎症。免疫微环境的改变或持续炎性微环境，使免疫细胞功能改变，分泌促进上皮细胞增殖的细胞因子，并通过增加基因突变，诱导DNA损伤和基因组不稳定性，影响表观遗传机制等来促进肿瘤发生[13]。因此肠道菌群是结肠炎癌演进的核心干预点。

3 以“脾为之卫”理论指导干预结肠炎癌

3.1 “脾失之卫”推动结肠炎癌演进

“百病皆由脾胃衰而生”(李东垣《脾胃论》）又有《灵枢·营卫生会》曰：“故水谷者，常并居于胃中，成糟粕而俱下于大肠”，饮食入胃腐熟，脾化生精微物质，最后下传糟粕至肠，肠道疾病与中医脾胃虚弱关系密切。而“脾虚”更是结肠癌发病的基础病机，贯穿结肠癌发生、发展过程[19]。诸多现代研究已明确肠道菌群紊乱在结肠炎发生、发展最后演变为癌的演进过程中具有的重要作用[13-14]。前文已述，作为肠道菌群是“脾”功能的关键执行者发挥“卫”之功能，具备营养代谢、免疫防御等功能，“脾为之卫”生物学本质体现在“脾”“肠道菌群”“卫气”间的交联影响，可调节机体免疫系统。因此笔者认为肠道菌群护卫机体是中医“脾为之卫”的现代映射，肠道菌群紊乱的早期干预极其重要。

《灵枢·营卫生会》载：“卫出于上焦……上焦出于胃上口，……循太阴之分而行，还至阳明”，卫气从上焦出而顺序流注巡视周身最后还注阳明大肠。当脾失之卫致“里之表”黏膜疾患，如溃疡性结肠炎、白塞氏综合征等兼有口腔、肠道表现的黏膜疾病[20-21]，常以效应优势倾向于修复“里之表”黏膜的甘草泻心汤治疗，因此口、肠的疾患密切相关。《灵枢·师传》篇有道：“脾者主为卫，使之迎粮，视唇舌好恶，以知吉凶。”指出脾为之卫护卫机体，亦在提示口乃脾候，口腔为脾胃系统的外在反映。现代研究指出，口腔微生物(如具核梭杆菌，牙龈卟啉单胞菌等）移位定植肠道的长期效应，诱发结肠异常免疫和炎症表达，并最终导致结肠炎恶化发展为结肠癌[22]，表明口腔可作脾胃疾病的重要观察“窗口”，通过口腔微生态动态预测结肠癌的发生发展[23]，更加体现了“脾为之卫”理论的科学性。因此笔者认为“脾失之卫”是结肠炎癌演进过程中的重要病机，阻延结肠炎癌演进需“健脾复卫、运脾行卫”。

3.2 “健脾复卫、运脾行卫”是阻延结肠炎癌演进的核心

中医药在调护“里之表”，治疗黏膜相关病变中发挥着重要作用，随着中医药现代研究的发展，保护及修复机体屏障功能的研究日渐丰富。中药成分及结构复杂，含有丰富的生物活性成分和营养成分，可直接或间接调节肠道菌群，建立并维持立肠道黏膜免疫和屏障，维护肠道稳态，抵御疾病的发生。研究证实，脾虚型大鼠肠黏膜会发生缺损，固有层、黏膜下层血管扩张充血、出血，黏膜下层浆细胞浸润，局部黏膜免疫功能下降，肠道细菌和内毒素移位，致病菌大量繁殖，而使用“健脾扶正”的四君子汤可修复肠黏膜结构，提高并调节黏膜免疫功能，增强局部免疫力，减少肠黏膜屏障损伤，同时调节肠道菌群紊乱，修复肠道生物屏障[24-25]。杨旭东等[26]发现益气健脾的参苓白术散对脾虚小鼠肠道菌群失调具有调整作用，灌胃后的小鼠肠道益生菌数量逐渐恢复正常，对脾虚小鼠肠组织和细胞的损伤有明显的保护作用。故而治疗属于“里之表”的肠黏膜病变，应以“健脾复卫”修复肠屏障为先，以“运脾行卫”为要。

“卫气”是机体内抗御邪气一种重要的防御机制，其盛衰是各种疾病发生的内在原因。结肠肿瘤首先发于肠腔内膜，因而循行周身“里之表”之卫气的畅达必然对结肠癌发生发展至关重要。《灵枢·水胀》篇提到“肠覃”因寒客与卫搏，使卫气有所系而发。《灵枢·痈疽》中说：“寒邪客于经络之中则血泣，血泣则不通，不通则卫气归之，不得复反，故痈肿。”均表明卫气畅达在肿瘤病因病机中的重要地位，其功能失常致气机不利而有所系，卫气不得复反，邪气之所客才使肿瘤发生。脾健则营卫生化有源，脾运卫行则滞消，所以治疗结肠癌当“运脾行卫”。常用于治疗寒热错杂，中焦气机不利所致脾胃病的半夏泻心汤，临床用治胃溃疡、口腔溃疡、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC）[27-28]等屏障受损疾病。其中UC与结肠癌发生发展关系密切，而半夏泻心汤可使机体寒热平调，中焦升降得复，脾运而利气机以开结滞，卫行而抗邪，并且诸多研究发现半夏泻心汤临床干预结肠炎癌疗效显著。陈健等[27]发现半夏泻心汤有效促进肠道益生菌的增殖，抑制条件致病菌的生长，改善肠道微生态结构；此外半夏泻心汤还能通过修复肠上皮屏障、调节机体免疫等方面达到修复“里之表”治疗UC的作用，更能有效阻延结肠“炎-癌转化”，甚至可抑制结肠癌细胞增殖、迁移[29]。

4 总结与展望

以上通过对“脾-卫-肠道菌群”内在关联性的探讨，深入揭示了“脾为之卫”理论的生物学本质，肠道菌群正常与失调映射脾之功能健运失常。脾虚乃结肠炎癌演进过程中至关重要的致病因素，《活法机要》指出“脾胃怯弱，气血两衰，四时有感，皆能成积”，肠道菌群紊乱，机体能量代谢失常而气血两虚，正不足则卫不强，故四时易感外邪，初时可见黏膜损伤所致炎症(腹泻、腹痛、便血），邪气结聚肠道里之表，紊乱的肠道菌群失其卫，邪气日久成积发为结肠癌。故“脾失之卫”即为肠道菌群紊乱诱导结肠炎癌演进过程的高度概括，充分说明“健脾复卫，运脾行卫”早期干预肠道菌群紊乱以阻延结肠炎癌进程的重要性，为中医药干预结肠炎癌演进提供了新靶点、新思路。

微生物疗法在肿瘤治疗中的研究日渐火热，如尝试利用靶向肿瘤的工程益生菌强化肿瘤免疫治疗、粪菌移植等，显示了肠道菌群在结肠癌治疗中的发展前景和临床转化潜力。但肠道菌群的多样性又为其用于临床治疗带来诸多不确定性，中医药在防治结肠癌、减轻化疗相关毒副作用、改善患者生存质量等方面疗效显著[30]，中医药的多靶点协同调控作用或能为结肠癌的微生物治疗带来更多可能性，这尚需进一步探索肠道菌群与结肠炎癌内在关联的机制，并构建基于肠道菌群的中医药研究模型，为临床防治结肠癌提供参考。