消化道肿瘤患者行免疫治疗Ⅱ、Ⅲ期临床试验的 护理配合

孔秋焕，林秋莲，陈双珍，石思梅

(中山大学肿瘤防治中心内科二区，广东 广州 510080)

0 引言

近年来，免疫治疗，尤其是以程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)及其配体(programmed death Ligand 1,PD-L1)为靶点的单克隆抗体PD-1/PD-L1 抑制剂，成为了恶性肿瘤治疗的热点领域，研究已发现，PD-l/PD-L1 抑制剂在临床试验中针对多种癌症治疗也有了一定效果[1]。程序性死亡受体-1( programmed death 1，PD-1)与其配体(programmed death-ligand 1，PD-L1)结合可导致肿瘤微环境中T 细胞衰竭及免疫逃逸的发生，促进肿瘤细胞的生长，因此阻断PD-1 与PD-L1 结合是肿瘤有效的治疗靶点。肿瘤免疫治疗是一种肿瘤生物治疗方式，在临床上已有近百年历史，指的是通过主动或者被动的治疗方式增加机体的免疫功能，最终杀伤肿瘤细胞的治疗方式[2]。临床试验是一个错综复杂的系统工程[3]。从项目管理的角度看，它的目标是需要通过合理的计划和执行，按照方案的规定完成符合质量要求的临床试验[4]。

随着医学研究的不断深入，免疫治疗在消化系统恶性肿瘤中展现出了良好的临床疗效，我们区在消化道肿瘤进行免疫治疗的临床试验项目繁多，同样免疫治疗药物，不同瘤肿给药方法，就有不一样试验的要求，这些护理工作带来新的挑战。现将2019 年1 月至2020 年11 月本科室收治242 例消化道肿瘤患者的护理报告如下，为临床提供护理配合经验。

1 临床资料

1.1 一般资料

消化道肿瘤患者中男160 例，女82 例；年龄28-76 岁，平均46 岁。胃癌136 例，食道癌78 例，大肠癌28 例。经过与患者及家属充分沟通后，签署知情同意书，自愿接受PD-1 免疫治疗，一共完成1221 个疗程。

1.2 治疗方法

临床试验用药的方案主要为：①无联合单药使用：单纯使用免疫治疗。②联合化疗：免疫治疗+化学治疗。③免疫治疗+抗血管生成药物联合化学治疗。

2 结果

在病房242 例患者顺利进行免疫治疗Ⅱ、Ⅲ临床试验，患者依从性高，发问卷调查满意度高；临床护士可以正确执行医嘱，没有一例患者由于临床护士操作不当终止治疗。

3 整个试验过程中的护理

3.1 实施试验前全面准备

3.1.1 建立临床试验护理团队

改变以前单纯由研究护士培训的方式，选病区临床试验总监。临床试验总监要具有参加多项Ⅱ、Ⅲ期临床经验，肿瘤专科护士，有丰富的试验经验。每一次研究护士在病房培训时，先要联系总监商量，然后由总监根据研究项目难易度、护理工作量、管理项目的多少，为项目每一个试验项目配备项目管理员。再由研究护士和项目管理员整理该项目SOP 资料及试验要求。即建立病区管理模式：护士长→临床试验总监→总监安排临床试验项目管理人。

3.1.2 实行过程管理，过程管理是基于全面质量管理基础上发展起来的一种注重环节质量控制、过程管理的一种新的质量管理理论[5]。护士在临床试验管理的过程中，我们实施了过程管理。在试验每一个环节，护士都有参与：首先设定项目管理人→参加启动会→在第一例试验患者前→组织全区临床护士试验方案培训、制定标准操作流程→培训分为现场培训及自学。

3.1.3 明确临床试验项目管理人的职责

每一个新的临床试验在召开启动会，研究护士、护士长和试验项目管理人(临床护理人员)与医师、药师共同参加试验方案启动会议，使医生、护士对研究有统一的认识，经主要研究者授权后按统一的标准开展试验。熟悉试验流程临床药物试验；对试验中设计与临床有矛盾之处，组织讨论并修改，进行人员分工。制定标准操作规程(standard operating procedure, SOP) 整个临床试验过程都需要有SOP 来规范相应的执行操作[6]。如果由于临床护士的轮班、夜休或者其他原因没有参加培训，项目管理人把试验消息发到工作微信群，包括要求学习完成时间，没有学习的同事，可以自学，如果有疑问可以联系项目管理人咨询。在整个临床试验全过程，项目管理人和研究护士一起，做好质量控制，检查试验药物研究人员各个环节中履行职责情况、过程记录内容，试验结束后填写相关质控记录等，以确保PD-1 治疗临床试验数据和试验结果的科学、完整、准确。针对临床试验过程出现的问题，在病房进行总结、分析、完善和针对性学习，在试验护理工作中系起到提醒和监督作用。

3.1.4 临床护士试验思维的培训

临床护士兼职做Ⅱ、Ⅲ期临床试验其实面临很多困境，要完成临床护理，也要按照临床试验的要求，这就要求临床护士要有试验思维；所以病房管理者(护士长)首先让所有临床护士接受过系统的GCP 培训，接受“药物临床试验法规和技术”的培训，系统学习《药物临床试验质量管理规范》《药品注册管理办法》等法规，获得“GCP 培训证书”。同时为了保证整个试验顺利、高效的进行，为了提高医护人员受信任度和宣教水平，如果医护人员技术水平低，不能解答受试者提出的各种问题，或者解答问题不清楚，使受试者失去信任也动摇受试者的依从性[7]。所以护长在平时工作过程中，安排一些和临床试验相关的课程让临床护士参与学习，加强人员培训。让临床护士知道，临床护理的重要性，是对研究者和发起者尊重，而且严格执行试验对患者的负责，更是决定PD-1 药物的命运。建立临床试验小组工作的微信圈，使大家随时随地可以学习有关临床试验的资料；针对存在的问题不断完善。新护士的培训，有三步曲。第一步(第一个月)，思想上对试验的认识：对于刚下临床的护士，要求其先看各个试验医嘱，然后自己书写整个试验如何安排，在思想上有一个认识；第二步(第二个月)，观看临床护士老师操作整个过程，在感官上有一个认识；第三步(第三个月)，自己操作，临床老师在旁边指导，实施试验思想和动手能力的配合。

3.1.5 输液卡实行无纸化，设置医嘱模板的建立

为了更好的实行更改临床试验模板顺序，医嘱模版顺序按护理工作主次安排，方便临床护理人员阅读及理解临床试验的执行。 医嘱模板建立的顺序：免疫治疗前的准备：包括抽血要求、预处理、生命体征、血氧饱和度及体重等时间点的要求。免疫治疗中的要求：包括免疫治疗的滴速、抽血、测量生命体征、血氧饱和度等时间点安排；免疫治疗后的步骤：包括免疫治疗后抽血、测量生命体征、血氧饱和度，及使用其他药物需要间隔时间要求等其他需求，明确需要填写哪些纸质版试验表格。

3.1.6 患者入院后心理评估

患者情绪反应，帮助患者树立康复的自信心，减轻癌症复发恐惧心理[8]。有部分消化道肿瘤患者，之前均在各医疗机构接受过不同方案的治疗，患者存在对疾病是否会复发和进展不同的担忧，为更好了解患者的心理状态。我区专职心理护士针对肿瘤患者的群体制作一份心身状态评估单，一般情况下隔7 天评估一次，由责任护士在患者办理入院时，发给患者填写。评估单第一步，先评估自己心情的分数，越低分心情就愉悦，分数越高，表示心情非常低落；第二步评估患者在现实问题、家庭问题、情绪问题、精神/宗教信仰问题及身体问题的选项。如果心身状态评分分数≥7，由责任护士在工作群通知心理护士对患者进行心理咨询或者治疗。通过这种方法短时间内简单了解患者的心理状态，使患者以良好的心理状态配合治疗和护理，10 例患者在治疗期间心理自评为7 分，通过心理护士疏导后，患者心态平静，积极配合PD-1 治疗，无一例出现自杀、伤害等意外事件发生。

3.1.7 免疫治疗前的准备

免疫治疗需要控速的输液泵、检测生命体征的监护仪器、选择合适输液管道(过滤膜孔径大小的要求)、输液前物品准备和患者一般情况的评估。

3.1.8 药物闭环流程监控

免疫治疗药物从配制到使用有时间的限制，为了更好的了解药物的配制及使用时间，我们进行闭环流程监测。就是每一个药物从GCP 药房取出时间→化疗药房配药时间→送回病房接收时间→用药时间，都可以查看。

3.2 实施试验中按照研究方案的要求

3.2.1 确定免疫治疗的输液顺序

在我们病区免疫治疗的方案有：①无联合单药使用：单纯使用免疫治疗。②联合化疗：免疫治疗+化学治疗。③免疫治疗+抗血管生成药物联合化学治疗治疗。抗肿瘤药物联合应用时，一般从细胞动力学原则、相互作用原则和刺激性原则[9]来确定其用药顺序。在检索时发现免疫抑制剂联合用药的临床试验中并没有给出明确的用药顺序，作为新型抗肿瘤药，其作用机制有别于传统抗肿瘤药物，如帕博利珠单抗在体内既不是通过CYP4 系统代谢也不是由肾脏排泄，而是与靶点结合而被清除，与溶酶体分解代谢相关[10]。先使用抗免疫药物再使用化疗/抗血管生成药物治疗，提示目前临床主要考虑通过首先使用PD-1 抑制剂以激发人体的免疫系统以达到更好的效果。临床研究分由研究者发起的临床研究和制药企业申办的研究，制药企业申办的研究PD-1 治疗有输液顺序，但是部分研究者发起的临床研究PD-1 治疗没有明确规定输液顺序。丘九望等认为先使用抗PD-1 药物再使用化疗/抗血管生成药物治疗，提示目前临床主要考虑通过首先使用PD-1 抑制剂以激发人体的免疫系统以达到更好的效果。同一天内先使用抗PD-1 药物再使用化疗药物/抗血管生成药物治疗不良反应发生率最低，故建议临床采用这种输液顺序[11]。联合化疗前有使用糖皮质激素(地塞米松)，输液顺序不一样。因为外源性糖皮质激素包括泼尼松、地塞米松、甲基强的松龙等，通常对免疫系统具有一定的负性调控作用[12]。PD-1/PD-L1 是另一对重要的免疫检查点分子，其相互作用的信号可通过抑制T 细胞增殖活化[13]，诱导Treg 分化并维持Treg 功能[14]及促进T 细胞凋亡[15]等途径，进而负性调控T 细胞活性。ICIs 通过阻断上述两类主要的免疫检查点，解除它们的“免疫刹车”作用，从而激活及强化机体的免疫系统(主要为T 细胞系统)，发挥抗肿瘤能力。GC 对T 细胞系统存在多机制的抑制效应。研究表明，GC 可通过诱导T 细胞的凋亡[12]抑制IL-2 介导的效应T 细胞的增殖活化[16]、促进CTLA-4、PD-1 表达[17]及增加Treg 的数目比例[18-19]等多种机制，对T 细胞活性产生抑制作用。因此，基于上述理论，有研究者[20-22]认为：在ICIs 治疗期间使用GC，可能会部分抑制ICIs 的抗肿瘤效能，而这种猜测也确实在一些相关临床研究中得到证实。地塞米松药物的半衰期为190 分钟，所以联合化疗前有使用糖皮质激素(地塞米松)要先用化疗/抗血管生成，后续使用PD-1，由于抗PD-1 药物作用的时间长。

3.2.2 免疫治疗输液速度及留标本

注射时按医嘱要求的滴速输入，药物执行时三查七对并认真核对药物编号，保证药物剂量、剂型、用药时间、给药途径准确。不同药物之间一定要遵守试验要求相隔时间，不可提前或者推后(一般在输液卡及输液袋上标明可以使用的时间，要求双人核对)；清楚免疫输液反应分级与处理。如果由于患者输注免疫过程不适，要报告医生处理，暂时停止输液，要做好记录。正确留取化验标本，每位受试者在试验用药前后如果需要进行血标本、尿标本及大便标本的留取，临床护理人员应按照规定时间进行留取化验标本，保证标本的准确性。留置后的标本，根据温度要求放置，血标本、大便标本有常温放置或者要求2℃~8℃，除了医嘱上明确规定，在试管处也要求注明温度要求，方便临床护士执行。

3.3 实施试验后资料的整理及质控

3.3.1 如实做好记录

做好用药后的反应，如实、及时、准确地做好记录。原始文件记录管理“没有记录就没有发生”[23]，是对临床试验记录工作重要性最准确的表达。只有从数据产生直至结束的所有环节和过程都有详细全面的文件记录， 才能证明整个临床试验过程的可信性[24]。临床试验各种原始文件包括住院病历和各种需要记录表格(包括方案违背或方案偏离)，必须如实报告，若需要修改应保持原始记录可见，写明修改时间、修改原因并签全名。

3.3.2 三级质控

为保障受试者的安全和权益，保证临床试验的质量，确保药物临床试验活动中数据的真实、完整、规范及可溯源，药物临床试验质量控制在药物临床试验中起重要作用。保证我院所承接的试验项目数据真实、完整、规范及可溯源。临床试验护理记录的三级质控：临床护士对于对项目临床试验实施“一级质控”，临床护理组长对专业开展的临床试验实施“二级质控”，临床护士长对机构开展的临床试验实施“三级质控”，质控员按相关标准操作规程对临床试验进行“全程动态管理”。

3.4 资料整理和收集

免疫临床试验项目繁多，SOP 资料按PI、按病种、按编号放置，在不清楚某一个临床试验SOP 时，寻找资料有规律，方便寻找。

3.5 奖惩制度

为了充分体现劳动价值，尊重劳动付出。项目管理员管理临床试验项目越多，在绩效的分配上有奖励，实现多劳多得制度，劳动个体的激励效果有一定作用。

4 小结

免疫治疗具有广谱的抗肿瘤效应且给患者带来了长期生存，肿瘤专科医院医护人员必须重视免疫治疗的临床试验。实施过程管理，在各个环节加强监管意识和力度，改变以前单纯研究护士负责的方式，实施过程管理模式：建立病区临床试验总监(临床护士)→总监安排临床试验项目管理人(临床护士)，明确项目管理人的工作职责。保证免疫治疗临床试验各项行为的规范性，保障患者的权益，保证免疫治疗临床试验能够科学、安全、有序、合理地进行。