阿尔茨海默病精神行为症状与认知功能的病理学相关机制研究进展

吴向平，赵袁志，何家悦，张焜

阿尔茨海默病（AD）是一种由多因素导致的神经系统退行性疾病，主要表现为记忆、智能等认知功能进行性下降，对患者自身生存质量、家庭生活功能和经济负担造成显著影响。AD 的患病率随着时间的推移增长迅速，2020 年全世界有5000 多万人患有AD，并且几乎每20 年翻一番，预计到2030 年可达8200 万人，2050 年可达到1.52 亿。对中国不同地区的流行病学汇总研究显示，60 岁及以上人口中AD 的人数约950 万，患病率约为4.5%。据《2015 年世界阿尔茨海默病报告》显示，2015 年全球AD总花费估计为8180 亿美元，约占全球GDP的1.09%，预计到2030 年将超过2 万亿美元。贾建平等研究发现，2015 年中国所有AD 患者的年总花费为1677.4亿美元，预计2030 年将达到5074.9 亿美元。

除了认知障碍，AD患者还会出现非认知的精神行为症状（BPSD），严重影响患者和照顾者的生活质量。BPSD 通常被定义为痴呆患者尤其是AD 患者在疾病进展过程中伴发的一类感知觉、思维、情绪和行为等方面的障碍，表现为幻觉、妄想、情感淡漠、焦虑、抑郁、激越和睡眠障碍等。

1 不同BPSD 在AD 的各阶段发病情况

AD按疾病进展可以分为临床前阶段、轻度认知障碍（MCI）、轻度痴呆、中度痴呆和重度痴呆5 个阶段。BPSD 可以出现在AD 的所有阶段，但患者症状表现存在很大差异。大多数BPSD 症状会随着AD疾病的加重而恶化，某些症状如妄想、激越和情感淡漠往往变得更加普遍。随着疾病的进展，BPSD 出现的先后顺序可能有三个阶段：首先是易怒、抑郁和睡眠障碍；其次是焦虑、激越和情感淡漠、食欲改变；最后是兴奋、运动障碍、幻觉、妄想和去抑制等。BPSD在AD 患者中的发病率很高（70%～100%）。欧洲三项研究（EADC）显示AD 最常见的BPSD 为情感淡漠（48%～64%），其次是抑郁（37%～57%）和焦虑（34%～46%）。美国国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）对认知正常的人进行了约4.7 年的随访，发现在进展为AD 的人群中，最普遍的BPSD 是抑郁、易怒、睡眠障碍、食欲改变和焦虑。

1.1 临床前阶段 有研究发现，与健康对照组相比，BPSD在主观认知功能下降（SCD）受试者中更常见，激越、睡眠障碍和抑郁是SCD 受试者最常报告的BPSD 之一。另一项研究显示，抑郁和激越是临床前阶段最常见的BPSD，分别占24%和21%，而情感淡漠和激越在痴呆之前发病率相对较低，分别占14%和13%。在临床前阶段，幻觉和妄想很少见（≤3%），幻觉和妄想通常发生在痴呆症发作之后。

1.2 MCI 和AD 阶段 一项汇总了48 篇关于AD患者神经精神病学问卷（NPI-Q 问卷）的论文数据发现，AD最常见的BPSD是情感淡漠，其次是抑郁、攻击性、焦虑和睡眠障碍，相对少见的BPSD 是激越、食欲障碍、异常运动行为、妄想、去抑制和幻觉，最不常见的是欣快感。另一项研究发现，AD 患者主要表现为更具危害性的BPSD（主要有额叶症状、激越和抑郁症状），而MCI 患者主要表现为身体非攻击性激越行为等BPSD，严重程度比AD 患者轻。此外，与非精神病性症状的AD 患者相比，有精神病性症状的AD 患者BPSD（尤其是激越等症状）程度更为严重，且其精神病性症状的患病率（40%）高于MCI（14%，P ＜0.05）。幻觉是精神病性症状的代表症状，AD 中幻觉的患病率估计为12%～33%。

2 BPSD 的相关负担

BPSD 会加剧AD 患者的认知能力下降和身体功能障碍，并给照顾者带来巨大的负担和压力。很多时候，痴呆症患者需要医疗照顾和照顾者的帮助是因为他们的BPSD，而不是因为记忆力等认知功能下降。一项来自欧洲和美国的数据调查发现，所有的BPSD都与医疗资源使用（HCRU）变量呈正相关，与患者生活质量（QoL）指标呈负相关，与照顾者负担呈正相关。在患有精神病性的激越/攻击性及相关症状（AARS）患者中，这种相关性更大，其中最显著相关的是痴呆严重程度和患者的居住地点（养老机构或社区）。如果BPSD 被改善甚至消除，患者的生活质量和家庭负担将会大幅度得到改善。

3 BPSD 与AD 的关系

3.1 BPSD 与AD 的认知功能密切相关 AD 的病理变化在认知衰退开始前几年就已经出现了。据报道，BPSD 是许多患者即将发生痴呆的第一个症状，痴呆临床前阶段部分轻微的BPSD 可能作为认知衰退潜在的前驱症状。Masters 等研究发现，与没有发展为痴呆的对照组相比，发展为痴呆的受试者BPSD的阳性症状更早出现。Wise 等研究发现，在55%的最终发展为认知能力下降的受试者中，BPSD的出现先于MCI。在从认知正常发展到痴呆（中间没有经历MCI）的患者中，近三分之二的BPSD早于痴呆的出现。超过一半患有认知障碍（包括痴呆）的患者在确诊认知障碍之前出现BPSD。梅奥诊所对年龄≥50岁的认知正常的受试者进行评估，发现BPSD 的存在与认知能力下降的增加有关。其中患有抑郁症、情感淡漠和夜间异常行为的受试者认知功能下降幅度更大；妄想和焦虑与语言、注意力和视觉空间技能等认知功能下降有关。

3.2 BPSD 可能具有预测AD 进展的能力 关于BPSD 对AD 预测能力的研究结果不完全统一。一项针对社区居住受试者的纵向队列研究发现，BPSD与认知正常和MCI 的受试者2 年内的认知衰退无关。然而，墨西哥队列研究发现，某些BPSD 是3 年后发生痴呆的独立预测因素。Lo 等发现，随着时间的推移，BPSD 的增加预示着MCI 更易转化为AD，而BPSD症状的稳定性有利于逆转MCI转化为AD。另一项针对认知正常的受试者纵向研究结果表明，BPSD中的精神病性症状、情感症状和激越症状可预测AD 及其他痴呆亚型。

3.3 抑郁与AD的认知功能 一些研究表明抑郁症状及其严重程度可预测MCI 进展为AD，但并非所有研究都观察到这一点。一项研究调查了抑郁症状是否会影响临床前AD 的认知功能，发现在早期临床前AD 的患者中，抑郁症状的存在与认知功能之间没有关系，而在晚期临床前AD 患者中，抑郁症状的存在表现出与认知症状（包括情景记忆和整体认识功能）存在交互作用，提示抑郁症状的存在可能是AD 的前驱症状。Gold 等研究发现，抑郁症状与认知功能多个维度的表现广泛相关。抑郁症状的严重程度与反应速度和执行功能的神经心理学测量表现之间存在显著负相关，即更严重的抑郁症状会导致更差的认知功能表现。一项对中国太原104 例AD社区居民的纵向研究发现，认知功能与AD 患者的抑郁呈负相关，并且两者都受到阅读、铝器皿使用、饮食限制和高血压的影响。

3.4 幻觉与AD 的认知功能 AD 的幻觉可以是视觉、听觉和嗅觉，而触觉很少。幻觉与更严重的认知障碍有关，且持续存在，而且随着时间推移，发病率可能会增加。Wilson 等对AD 患者进行了约2.2 年的随访研究，发现如果患者在基线时有幻觉，则表现出更快的认知能力下降，死亡风险也增加（RR=1.55）。Connors 等发现，患有幻觉的患者3 年内痴呆严重程度加剧，认知能力和功能降低，照顾者负担加重。Hallikeinen 等使用广义估计方程（GEE）分析了ALSOVA 研究的数据（非常轻度和轻度AD 患者队列），没有发现幻觉能预测疾病严重程度；然而使用线性混合模型后，他们发现随着时间的推移，幻觉与AD 的严重程度显著相关。Scarmeas 等对美国和欧洲多个中心诊断为可能患有AD 的患者进行了纵向研究，使用Cox分析研究了达到特定功能和认知终点的风险，发现幻觉的存在与认知能力和功能衰退（RR=2.25）、住院（RR=1.60）及死亡（RR=1.49）风险的增加有关。

3.5 攻击/激越与AD 的认知功能 激越与疾病严重程度相关，但与疾病进展不一致。Peters等在Cache县痴呆症进展研究中发现，激越/攻击性是严重痴呆症和死亡（HR=2.946、1.942）风险的重要预测因素。Lopez 等在精神症状和精神科药物对疾病进展影响的研究中发现，在控制了年龄、教育程度、性别及基线认知和功能状态的影响后，攻击性或激越的存在与功能障碍时间缩短的风险显著增加独立相关（RR=2.35、2.26）。但是Zahodne 等研究了Predictors1 队列的数据，发现基线时的激越/攻击性与基线时的认知功能、日常功能下降无关。同样，在ALSOVA 研究中发现，激越并不能预测疾病进展，但与5 年内疾病的严重程度显著相关。值得注意的是，除了激越和攻击性，异常运动行为往往会随着疾病的严重程度而变化，并且可能是疾病进展的预测因子。

3.6 妄想与AD的认知功能 幻觉与妄想的存在通常与认知功能下降速度更快有关。Connors 等在澳大利亚的PRIME 研究中，使用线性混合模型发现，妄想与认知能力、功能和痴呆严重程度的恶化及照顾者负担的增加有关。妄想也预示着需要住院，但并不能预测死亡率。同样，Scarmeas 等在预测队列中发现，妄想与认知（RR=1.50）和功能下降（RR=1.41）、住院（RR=1.60）和死亡率（RR=1.49）风险增加有关。D'Onofrio 等发现，妄想与轻度至中度AD 患者病程显著延长的趋势相关；而Wilson 等发现，妄想与认知能力下降的速度无关。在纵向研究中，很少有将妄想与幻觉区分开来，关于妄想对认知衰退有影响的证据似乎不太确凿。进一步的研究将有助于更好地理解妄想的存在对AD 认知功能的影响。

3.7 轻度行为障碍（MBI）与AD的认知功能 尽管认知障碍患者早期主要表现为记忆损害，但是在痴呆症早期（出现认知障碍前）家属和周边关系人群更容易注意到患者有人格改变和行为异常，因此早期识别患者的人格/行为改变将有助于痴呆症的早期诊断。MBI 可能出现在痴呆症前期的任何阶段，从正常认知到主观认知衰退（SCD）再到MCI。MBI 代表神经行为轴，与传统的神经认知轴一起，是痴呆前症状。MBI 不是MCI 的竞争结构，而是一种互补的行为模拟。一项研究表明与没有MBI 的MCI 患者相比，有MBI的MCI患者具有更大程度的情景记忆障碍。

4 神经生物学机制

4.1 BPSD 与AD 神经病理学 AD 神经病理学是指尸检/病理证实的AD 特征性病理改变，主要有细胞外-淀粉样蛋白（A ）聚集成老年斑（AP），细胞内过度磷酸化的tau（p-tau）蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结（NFT），淀粉样血管病（CAA）和胶质细胞反应（包括星型胶质细胞增生，小胶质细胞激活），神经元死亡和突触减少。其中NFTs 和AP 是AD 的特征病理损害的两个核心特征。通常认为AD 神经病理学引起BPSD，即AD 的认知和BPSD 共享的病理过程。

研究发现，与无BPSD的AD患者相比，有BPSD的AD 患者中额叶皮质中NFTs 和AP 的密度显着增加，内嗅皮质和颞叶皮质中异常tau 蛋白水平较前者高出4～5 倍。神经影像学和尸检证据支持伴有BPSD 的AD 患者存在过度的前额皮质突触缺陷。有研究发现，BPSD患者的神经元内p-tau浓度较高，而p-tau 扩散的量度（体积分数）则不然。另一项研究使用了总tau 和4 个与AD 病理学相关的p-tau 表位的敏感生化测定，发现伴有BPSD 的AD 女性患者额叶皮质中具有显著的更高水平的p-tau，而伴有BPSD 的AD 男性患者与-突触核蛋白病理的存在有关，这些结果支持伴有BPSD 的AD 患者病理学的性别分离。PET 影像学研究则发现，额叶、内侧颞叶和枕叶皮质中tau 病理学的增加与BPSD 以及更快速的认知和功能衰退有关。

4.2 BPSD 与非AD 神经病理学 一些学者认为BPSD 和AD 常见病理学机制（如上所述A、tau 等）不一定相关，BPSD部分是由非AD神经病理学引起的，与一些非AD 常见的生物标志物密切相关。

脑血管因素和脑功能代谢为当前BPSD 的研究热点。一项神经影像学研究发现，与无BPSD 的AD患者相比，BPSD 患者的平均眶额脑代谢显著降低，BPSD 与AD 工作记忆等认知功能加速下降有关。有研究发现，NPI 总分增加与基线局灶性白质高信号（WMH）之间存在显著相关，基线WMH 与妄想、幻觉、激动、抑郁和易怒的增加之间存在显著相关。另外，基线全脑WMH 可以预测未来NPI 总分的变化和未来躁动严重程度评分的变化，颞叶和额叶中的WMH 对这一变化的影响最大。这一发现主张积极治疗MCI-AD 和AD 患者的血管危险因素，通过控制和管理血管危险因素，可以减轻脑血管疾病的负担，减少BPSD 的发展。

越来越多的证据表明BPSD 的谷氨酸能神经传递功能失调与AD 的认知能力下降有关。文献表明，BPSD和认知障碍可能与兴奋性神经毒性作用有关，继而导致神经元可塑性损害和退行性改变。有研究发现MMSE 评分与海马5-羟基-3-吲哚乙酸（5-HIAA）水平以及颞上回和小脑皮质的血清素（5-HT）水平呈正相关，躁动评分与海马5-HIAA 水平呈负相关，丘脑3-甲氧基-4-羟基苯基乙二醇（MHPG）水平与幻觉相关，在小脑皮层，DOPAC/DA 比率[指示多巴胺（DA）转换]与身体激动行为相关，MHPG 水平与情感障碍相关。这些发现支持AD中特定BPSD特征可能与大脑区域特异性单胺能神经递质改变直接相关的假设。APOE 4 等位基因与激越/攻击性、幻觉、妄想和抑郁/焦虑增加显著相关。但少数纵向研究的累积证据表明，APOE 基因型与AD 中的BPSD 无关。

非AD神经病理学与AD神经病理学密切相关，相互作用相互影响。例如脑血管和AD 神经病理学之间的相互作用可能会促进BPSD的发生发展。NFT在灰质中随处可见，并且常见于皮层下区域（如参与某些BPSD 调节的下丘脑核），这些区域内WMH 的存在可能会进一步损害由NFT 引起的损害。由于A 的血管周围引流不当，而脑小血管疾病（SVD）可能会加速A 沉积。一项研究表明A 病理学与MCI中BPSD 的更高新发率之间存在相关。

4.3 抑郁和焦虑的病理学机制 尽管抑郁症在AD发病机制中的病因和病理机制仍不清楚，但抑郁症状可能在AD 临床诊断之前数年或在AD 发作前后发生。AD 神经病理学、遗传因素、血管危险因素和神经递质的失衡可能导致AD 的抑郁症状。此外，下丘脑-垂体-肾上腺轴、炎症通路的改变和神经营养因子缺乏是连接抑郁症和AD 的可能生物学机制，并成为AD 治疗的潜在目标。一些研究报告了亚综合征抑郁症状和A 之间的相关性。除抑郁外，焦虑也与A 生物标志物相关。有研究对有AD 生物标志物异常的认知正常的老年人进行随访，发现1 年内的BPSD 评分增加更明显，尤其是情绪障碍相关评分（包括焦虑和抑郁）。哈佛的一项大脑老龄化队列研究发现，A 与老年抑郁增加之间的相互作用与认知能力下降有关。AD 中的抑郁和攻击性都与单胺能神经递质系统功能的改变相关，与没有抑郁症的AD 相比，在有抑郁症的AD 患者Brodmann 区（BA）9 和10 观察到单胺能神经递质的代谢产物异常，例如显著较低的MHPG和较高水平的高香草酸。

4.4 幻觉的病理学机制 幻觉与枕叶萎缩，左背外侧前额叶、左内侧颞叶和右顶叶皮质的低灌注有关。一项研究发现，右侧缘上回的萎缩预示着幻觉会在3 年内恶化。脑网络功能障碍是幻觉和认知衰退之间关系的基础，但很少有正式的研究评估这个网络功能。右前岛叶被提议作为幻觉的“核心区域”，部分原因在于它具有整合外部感觉输入与内部环境中的作用。有人提出，一种以记忆障碍和幻视为特征的胆碱能缺乏综合征，可能以慢性的形式存在于神经退行性疾病中，也经常出现在AD 患者身上。一项来自NACC数据库发现幻觉和APOE4 基因均与较差的认知显著相关。在仅有幻觉的精神病性症状的AD患者中，APOE4 基因与认知障碍恶性的相关性更强。此外，幻觉与睡眠障碍有关，推测是睡眠中相关的神经递质系统失调所致，幻觉更容易发生在睡眠期间或睡眠-觉醒阶段的过渡阶段（即入睡和醒来）。

4.5 攻击/激越的病理学机制 攻击/激越明显的危害性给患者本人及家属带来了巨大负担。激越的存在与多个解剖位置相关，与眶额和前扣带皮层中NFT 的增加有关。使用ADNI 数据的解剖学研究发现，有2 年以上轻度认知障碍和AD 痴呆患者的额叶、岛叶、杏仁核、扣带回和海马部分区域中，恶化的激越和攻击性与更大的萎缩有关。功能成像研究同样表明，激越与额叶和颞叶区域的新陈代谢降低有关。Ehrenberg 等发现激越与Braak I～IV 期的NFT病理学相关，这表明皮层下病理学也可能是一个重要因素。在一组经病理证实的AD 患者中，使用Cohen-Mansfield 躁动量表对老年人的激越和攻击性进行评分，发现该量表总分与海马体中5-HIAA 水平降低呈负相关。在这个队列中，身体上的非攻击性行为与小脑多巴胺分解代谢增加显著相关。对临床诊断为AD 的受试者进行尸检研究表明，攻击性是尸检时胆碱能神经支配减少的重要预测因素，而过度活动是5-羟色胺能神经支配减少的最佳预测因素。有研究发现，与无攻击性的AD 患者相比，具有攻击性的AD 患者，其BA11 中的5-HIAA 与5-HT的比率以及海马中的MHPG、NE 和5-HIAA 水平显著降低。

4.6 妄想的病理学机制 妄想的存在与轻度AD患者右侧额下回和顶下小叶以及左侧额下回和内侧额回密度降低等有关。Fischer 等比较了MCI 患者在妄想发作前后（通常在6 个月内）的MRI 结果，发现14 个部位的灰质形态存在显著差异，包括双侧岛叶、小脑，右侧丘脑和后扣带回，左侧楔前叶、颞上回和海马旁回等。在此期间，一些患者从MCI 转变为轻度AD，平均认知能力也出现恶化。妄想的存在还与左侧顶枕区和胼胝体白质完整性异常有关。

4.7 情感淡漠和去抑制的病理学机制 海马硬化的病理诊断是基于神经元丢失和以锥体细胞层为中心的慢性原纤维胶质增生；其他特征包括颗粒细胞分散、苔藓纤维发芽和中间神经元改变。海马硬化通常与癫痫发作相关，但对AD 患者的研究发现海马硬化与情感淡漠、去抑制和异常运动行为的显著增加有关。在该样本中，80%的海马硬化症患者出现情感淡漠。

4.8 MBI的病理学机制 研究发现，MBI与血浆神经丝光和A 42/A 40 相关，这表明MBI 加速了神经退行性病变。冲动失控与内嗅皮层萎缩有关。在A 的PET 研究发现，MBI 评分与纹状体A 负荷相关。一项针对A 阳性AD 患者（即AD 临床前期）的研究发现，较高的MBI-C 评分与内嗅皮质和海马中tau PET的摄取有关，以及与较高的CSF p-tau 181相关。

5 BPSD 和认知障碍的关系对诊断和治疗的影响

当前国际上对AD 的诊断往往侧重对记忆等认知功能的评估，而对非认知症状，尤其是BPSD 的评估常常不足。BPSD 是AD 的重要组成部分，尽管这些症状最初出现的时间点各不相同，但它们会持续存在并随着疾病的恶化而变化。有学者提出，在预测和诊断AD 时，应将BPSD 的评估视为与认知功能一样重要，但在实际运用中存在许多限制。临床上，BPSD 难以被用来区分痴呆的类型，尤其是在病程早期，如AD 的额叶变异型可能被误诊为额颞叶痴呆。一项基于临床的研究发现，根据PET 扫描结果，临床诊断为额颞叶痴呆的病例中有近40%被改为AD。在其他认知变化的情况下将BPSD 的存在视为潜在神经网络功能障碍的相对非特异性症状可能更有用。基于影像学形式的生物标志物的诊断，以及脑脊液和血清诊断，在完善临床诊断标准方面可能变得越来越重要。

BPSD的治疗主要分为药物干预和非药物干预。抗抑郁药和抗精神病药是治疗BPSD 的主要药物。其他药物包括哌甲酯等兴奋剂、多奈哌齐和美金刚等认知增强剂以及右美沙芬/奎尼丁、苯二氮卓类药物、抗惊厥药等。需要强调的是，抗精神病药物的使用存在很多矛盾之处，但其仍是较为严重BPSD 非常重要的干预手段。抗精神病药会产生一些不良反应，甚至是严重的不良反应，包括认知恶化、静脉的血栓栓塞事件、QT 间期延长、尖端扭转、脑卒中、心源性猝死和死亡。Casanova 等指出，抗精神病药可能会通过增加痴呆患者脑血管事件等风险，加重认知能力下降，甚至增加某些BPSD（如抑郁和情感淡漠）的风险。照料者培训、环境调整、行为及认知行为矫正和患者为中心的照料是一线非药物干预措施。近年来，以经颅磁刺激为代表的物理治疗也为BPSD 的治疗提供了新的手段，为我们开启了新思路。AD 常用的行为和认知行为矫正方案包括情绪导向疗法、心理疗法和感官刺激疗法（如音乐疗法、艺术疗法、宠物疗法及芳香疗法等）。

综上所述，AD患者BPSD的评估和管理仍然具有挑战性，应充分把握AD 患者BPSD、认知功能和病理学机制的相互关系，将BPSD 的出现（甚至在痴呆之前）纳入流行病学、病理学框架以及临床诊断和治疗标准或共识，才能更精细、更有针对性来管理这种综合征。

(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)