玄参治疗甲状腺功能亢进症机制研究*

张仪斐 综述，叶 涛,2，朱继章，杨 雪，吴虹燕，林 丽，张 宁,2△ 审校

(1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550025；2.贵州中医药大学第一附属医院，贵州 贵阳 550001)

西医学认为，甲状腺功能亢进症(甲亢)是由多种致病因素产生的疾病，将大部分甲亢患者归为格雷夫斯病(GD)，而GD是由人体免疫系统异常导致的疾病，主要表现为突眼、甲状腺肿大(甲肿)、肢端粗厚等。西医针对甲亢有3种治疗方法，即抗甲状腺药物(ATD)、131I和手术治疗，3种治疗手段均为减少甲状腺激素的分泌，但手术和131I治疗是通过破坏甲状腺组织达到减少激素分泌，而ATD则是抑制甲状腺激素合成达到治疗甲亢的目的[1]。

中医对甲亢的记载全无，甲状腺也不归属于脏腑学说中的五脏六腑、奇恒之腑，而是将甲亢归属为“瘿瘤”“瘰疬”，其主要病机为情志内伤、饮食、环境因素等[2]。李兴梅等[3]认为，治疗甲亢的关键在于调肝解郁，滋阴降火，软坚化结，而玄参则具有滋阴降火、软坚散结等功效。现将玄参对甲亢疾病治疗机制的研究进展综述如下。

1 玄参治疗甲亢的机制

从中医学角度来看，甲亢可分为阴虚火旺型及非阴虚火旺型，阴虚火旺型甲亢的主要病机特点是火旺而阴虚[4]。甲亢为内在虚火而生，并非外来实火。虚火内生而至阳亢，属虚热证，一般不用苦寒清热法,多用滋阴壮水法，抑制阳亢。正如朱震亨言：“阳常有余，阴常不足。” 其治则治法主要体现于以下3个方面：(1)玄参具有滋阴降火和软坚散结之功；(2)玄参入肝经可从肝论治甲亢；(3)玄参为含碘量较低的中药。

1.1滋阴降火、软坚散结 玄参味甘、苦、咸，性微寒，是滋阴降火的要药，而滋阴降火法在治疗甲亢中具有显著疗效[5]。《药性论》提及“其能散瘤瘿疬”。张元素：“玄参，乃枢机之剂，管领诸气上下……。”《活人书》：“玄参升麻汤，治汗下吐后毒不散……治空中氮篮之气，无根之火，以玄参为圣药。”玄参既能泻火解毒，又可软坚散结。《本草纲目》：“其消瘰疬亦是散火，刘守真言结核是火病。”玄参很少在临床上单独使用，多作为软坚散结药物进入中药复方当中，如王小艳[6]自拟消瘿汤由生地、玄参和麦冬等组成，方中玄参养阴清热与他药共奏滋阴养精、宁心柔肝之功。天王补心丹由人参、玄参和茯苓等12味药组成，方中玄参助生地壮水以制火，与他药成滋阴养血补心神之功，现临床也用于神经衰弱、甲亢引起的眩晕不寐等症。复方甲亢片由夏枯草、五味子和玄参等组成，方中玄参滋阴降火，佐以生地黄、白芍等药共奏滋补肝肾、滋阴养液之功，与夏枯草、生牡蛎合用具有软坚散结、消瘿化瘀之效，诸药合用，使全方发挥滋阴柔肝、补气行气、软坚散结、消瘿化痰的作用，同时，肝阴得以滋养则肝体柔和，脾气健运则气机宣畅，肝木条达，肝胆同主疏泄，则疏肝利胆[7]。芪玄抑甲宁由黄芪、夏枯草和玄参等组成，方中玄参具有益气养阴作用[8]。上述方中玄参均发挥其滋阴降火，软坚散结的功效。

1.2从肝论治甲亢 玄参入肝经，在所收集从肝论治的文献中玄参的频次为23次，占前5位，频率为4.23%[9]。中医学认为，甲亢源于肝火，沈金鳌在《杂病源流犀烛》记载“瘿之为病，其症皆隶五脏，其源皆由肝火。而肝经循行经过甲状腺的解剖部位，肝经起于足大趾，上腘内廉，环阴器，抵小腹，属肝络胆，上循喉咙，连目系，会于巓顶。”可见中医肝脏与甲状腺的生理功能具有相似之处。中医认为，肝主疏泄，在窍为目，肝为刚脏，具有调畅情志的生理功能。上述理论中肝经循行部位是位于甲状腺的解剖部位，甲亢眼突症状与肝在窍为目、甲亢导致的情志失调与肝主疏泄等说明肝与甲状腺密切相关。目前，甲亢较重的患者在常会出现肝功能异常、肝肿大等，但由于甲亢的症状很重常忽视了甲状腺与肝的生理关系，甲亢治愈时其伴随的肝脏病变也随之消失，说明甲状腺与肝有相关性，甲状腺激素能影响肝脏的代谢。由此可见玄参可作为从肝论治的主药。

1.3玄参为含碘量较低的中药 目前，各位医家对甲亢的临床用药有3种看法：(1)使用含碘丰富的中药(海带、海藻等)；(2)含碘少的中药(夏枯草、玄参等)；(3)不含碘中药治疗甲亢。含碘中药治疗甲亢并非禁忌，在西药中有用碘剂短期突击治疗甲亢危象或作为甲状腺手术前准备的，也有使用含碘药物治疗甲亢的相关文献报道，所以，甲亢治疗并不禁用含碘药物。有研究表明，海洋植物类的含碘量较多，如海带(含碘4 271.0 ppm)、昆布(含碘142.0 ppm)；植物药含碘量较少，如夏枯草(含碘34.0 ppm)、玄参(含碘24.9 ppm)[10]。含碘中药的相关临床研究表明，含碘较少的中药复方能抑制甲状腺细胞黏附分子的表达，减少对淋巴细胞的激化作用，减轻甲状腺内部的免疫反应，保护甲状腺细胞；而富碘中药复方的高碘作用促进了甲状腺细胞黏附分子的表达，间接影响甲状腺细胞的抗原呈递能力，导致自身免疫耐受破坏，加重了甲状腺内部的免疫反应[11]。裴艳秋[12]认为，选用含碘少的中药治疗甲亢能减少患者出现其他病变。虽然含碘量不同的中药治疗甲亢均能抑制甲状腺激素的分泌，但富碘中药会导致甲状腺出现间质纤维增生。故选用含碘少的中药治疗甲亢能大大减少使用富碘中药所出现的弊端。因此，玄参作为含碘量较低的中药可纳入治疗甲亢的首选药物。

2 西医治疗机制

西医学认为，给予ATD是甲亢的基础治疗方法，单纯ATD治疗的治愈率仅有50%左右，复发率高达50%～60%。常用药物有硫脲类和咪唑类。其药理作用：(1)抑制碘化物形成活性碘，影响酪氨酸残基碘化；(2)甲状腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)转化；(3)具有相应的免疫作用。有研究发现，玄参是由苯丙素、环烯醚萜、萜类、苯酚、苯乙醇苷等多种物质组成，具有护肝、调节免疫、干预代谢等药理作用[13]。

2.1调节免疫 西医学认为，免疫功能异常或免疫方面缺陷会导致甲亢的发生[14]，而玄参具有调节免疫的功能。袁泉[15]发现，化痰药物(玄参、夏枯草等)具有降低GD小鼠血清促甲状腺素受体抗体水平，并推测这是治疗甲肿、GD的原因之一，同时，既能抑制甲状腺滤泡上皮细胞对胶质的胞吞作用，又存在其他改善GD的机制，并对GD小鼠甲状腺细胞的超微结构也具有改善作用。说明化痰散结药物(玄参、夏枯草等)能有效治疗甲亢，降低血清T4、促甲状腺素受体抗体水平，缓解甲肿。另外，发现了化痰散结药物(玄参、夏枯草等)可不同于甲硫咪唑的作用机制改善GD，改善甲肿症状的效果明显。

2.2干预代谢 甲状腺激素的代谢途径有很多，主要是肾脏代谢，其他代谢途径，如T4与葡萄糖醛酸结合、T3与硫酸根结合从体外排出，以及T4、T3被氧化脱碘生成四碘甲腺乙酸和三碘甲腺乙酸等。有研究发现，玄参能在尿液、肝脏和血清代谢方面改善优甲乐诱导的阴虚火旺甲亢大鼠症状[4,15-16]。

2.2.1干预尿液代谢 有研究表明，玄参能干预尿液代谢并显著回调6种尿液代谢物，且推测出相应的治疗机制[4]：(1)玄参可能抑制5-羟色胺向5-羟吲哚乙酸转化，促进色氨酸代谢，从而发挥滋阴息火作用；(2)玄参能显著下调尿液中胸苷水平，其治疗作用可能是通过调节嘧啶代谢中胸苷的水平来实现的；(3)玄参通过促进左旋多巴向多巴胺转化，改善模型组酪氨酸代谢；(4)玄参对改善阴虚火旺甲亢大鼠容易暴躁的状态可能是通过抑制环磷酸腺苷含量，进而调节嘌呤代谢来实现的；(5)玄参能下调雌酮水平间接调节雌激素而发挥治疗作用。据相关文献报道，雌激素水平与甲亢有关，雌激素水平能间接影响甲状腺激素的生成[17-18]。玄参有可能通过显著回调雌酮的生成间接影响雌激素水平，进而影响甲状腺激素的生成[4]。玄参提取物能干预甲亢大鼠的尿液代谢，发挥其治疗作用。

2.2.2干预肝脏代谢 肝脏是甲状腺激素的主要靶器官，主要作用是调节脂代谢，维持血脂平衡。有研究表明，玄参能显著回调14种标记物，能改善代谢通路紊乱，证实了玄参提取物可在代谢层面上较好地治疗优甲乐诱导的甲亢大鼠，并得出相应的治疗机制[15]：(1)下调磷脂酰乙醇胺水平，避免发生脂质代谢紊乱；(2)下调磷脂酰胆碱水平,调节亚油酸代谢、a-亚麻酸代谢、甘油磷脂代谢、花生四烯酸代谢中磷脂酰胆碱水平，进而发挥治疗作用；(3)下调肌苷水平，改善嘌呤代谢而发挥治疗作用；(4)调节谷胱甘肽代谢中谷胱甘肽水平而发挥疗效。说明玄参提取物可通过干预肝脏代谢物治疗阴虚火旺型甲亢。

2.2.3干预血清标志物 有研究表明，玄参能回调4种标志物改善代谢通路紊乱。并得出相关结论[17]：(1)玄参干预花生四烯酸的表达，抑制甲状腺激素分泌，调节机体产热和机体物质代谢，从而间接调节机体营养物质的代谢实现治疗作用；(2)玄参使异戊酰葡萄糖醛酸表达下调，其治疗作用是调节异戊酰葡萄糖醛酸水平来实现的；(3)玄参可调节半胱氨酸和蛋氨酸代谢L-胱硫醚水平，保持大鼠代谢稳态，发挥其治疗作用；(4)玄参能抑制多巴脱羧酶活性，增加脑内左旋多巴含量，改善甲亢的不良反应 。

2.3护肝 目前认为，体内过高水平的甲状腺激素对肝脏具有直接毒性作用，能引起肝细胞变性、坏死，出现肝肿大等[19]。李医明等[20]发现，玄参醇提物具有明显的抗肝毒性作用。孙奎等[21]发现，对D-氨基半乳糖造成的肝细胞损伤使用苯丙素苷xs-10能对其产生保护作用。黄才国等[22]发现，苯丙素苷xs-10可减轻细胞损伤，抑制肝细胞凋亡，说明玄参对甲亢引起的肝脏毒性具有治疗和保护作用，进而抑制肝细胞凋亡。

综上所述，玄参对阴虚火旺甲亢的治疗具有充分的理论基础，从中医方面来说，玄参具有滋阴降火、软坚散结的功效，对阴虚火旺的甲亢具有较好的疗效，虽然临床医师很少单独使用玄参治疗，但其在临床的使用率较高，同时，玄参是含碘少的中药，相比于富碘类中药具有相应的优势，能减少对人体造成的伤害。从西医方面来说，玄参具有调节肝脏代谢、尿液代谢、调节免疫、护肝等药理作用，能显著回调阴虚火旺大鼠多种代谢标志物并产生疗效，可减轻甲状腺激素对肝细胞的损害，还能够不同于甲硫咪唑的作用机制改善GD的症状。