125I粒子植入治疗复发性宫颈癌的研究进展*

周 蓉 综述，赵东艳，祝巧娟，邹佳华 审校

(1.湖北中医药大学中医临床学院，湖北 武汉 430065；2.湖北中医药大学附属黄冈市中医医院，湖北 黄冈 438000)

宫颈癌是妇科最常见的一类恶性肿瘤，对女性生命健康存在极大危害。此病主要危险因素为高危型人乳头瘤病毒持续感染[1]。宫颈癌患者中超过90%的患者合并高危型人乳头瘤病毒感染。全球癌症统计报告显示，2018年全球估计宫颈癌患者数达57万例，死亡人数在31.1万例以上，其在最常见癌症中排名第4位，同时，在女性癌症死亡原因中也列第4位[2]。

复发性宫颈癌(RCC)指宫颈癌患者经过首次根治性手术及放化疗等方式达到临床治愈后再次出现与既往肿瘤相同病理类型的病灶。宫颈癌主要存在阴道与子宫的局部复发、远端转移、宫旁复发3类复发形式[3]。宫颈癌复发早期常无明显症状，定期标准化随访和检查对早期诊断RCC是十分必要的[4]。目前，组织活检依然是临床诊断的“金标准”。

很长时间以来，临床医务工作者均在积极探索如何提高RCC患者的疗效、提高其生活质量、延长其生存时间的有效路径。传统疗法皆具有自身的局限性，外科手术疗法可导致较大的创伤，再次根治性切除率下降；再次放疗的不良反应较大，患者不能耐受；化疗因术后或放疗后引起局部纤维组织增生，药物难以吸收，疗效不理想，患者5年总生存率只有17%[5]。目前，RCC尚无统一的治疗方案。近年来，放射性粒子植入术快速发展。在临床中应用率最高的为125I粒子，其具备易防护、能量低、半衰期长等特性。125I粒子组织间植入技术具有治疗时间短、创伤小、局部控制率高、并发症少等优势，可有效提高癌症患者的生活质量、延长其生存期。此新型疗法为RCC的治疗开辟出一条新路径。现将125I粒子组织间植入术用于RCC治疗的研究现状综述如下。

1 放射性粒子植入技术的发展历史

早在100多年前肿瘤治疗领域已开始应用放射性粒子植入术[6]。放射性粒子植入即借助一套专属器械将封装的放射性核素向肿瘤组织或其周边被肿瘤累及组织内植入，粒子释放的γ射线会对肿瘤施以持续性低能量照射，由此释放效能。现今，此技术在临床领域通常用于实质性脏器肿瘤的治疗，极少有文献报道提及此疗法在胆道、胃肠道、食管等空腔脏器肿瘤中的应用。这是由于空腔脏器的解剖特点，易引起术后管腔的溃疡、穿孔等并发症。但如患者因特殊原因丧失手术机会或发生吻合口复发、梗阻等问题在选择进行相关传统疗法的同时依然可选择进行放射性粒子植入术[7]。

2 125I粒子植入技术

2.1125I粒子基本特性125I粒子是一类剂量率较低的单一微型放射源[8]。此粒子源芯为125I粒子放射性核素的钯丝，圆柱状密封钛合金管是其包壳，其半衰期为59.7 d，可释放低能γ射线，能量为27.4～31.5 keV，辐射半径为17 mm[9]。

2.2125I对肿瘤细胞的作用机制125I粒子的作用机制主要是通过释放大量X射线及γ射线抑制肿瘤细胞的有丝分裂、破坏细胞核的DNA，并产生氧自由基持续性杀死肿瘤细胞，进而使肿瘤体缩小，降低肿瘤转移发生率[10]。

2.2.1125I粒子可诱导肿瘤细胞凋亡 对于肿瘤细胞，125I粒子杀伤机制主要为诱导细胞凋亡。细胞凋亡的突出表现为DNA损伤，辐射则会引发诸多DNA损伤(含DNA蛋白交叉连接、单链断裂、碱基受损、双链断裂等)。当前认为，双链断裂这一损伤最为严重，最后可致细胞死亡、染色体失常和细胞恶性变[11]。

2.2.2125I粒子可引起辐射非靶效应 辐射非靶效应所指为细胞不对电离辐射能量进行直接吸收，但能感应到其前代或附近细胞的辐射效应，由此形成细胞应答，含辐射诱导的适应性反应、细胞旁效应、基因组不稳定性等。CHEN等[12]用125I粒子持续低剂量率照射人肺癌A549细胞和NCL-H446细胞，然后与未受照射细胞共同培养，结果显示，接受125I粒子照射后细胞微核形成率和凋亡率升高，且未受照射的NCL-H446细胞微核形成率及单个细胞磷酸化的组蛋白2A变异体焦点形成率较对照组增高，证实125I粒子诱导的细胞旁效应对肿瘤细胞具有杀伤效能。

2.2.3125I粒子可损伤肿瘤血管 肿瘤的发展与血管的生成紧密相关，持续浸润生长肿瘤的营养源自血管；另外，生长期间肿瘤细胞可分泌血管内皮生长因子(VEGF)等以加速血管的产生。肿瘤生长浸润期间二者的相互作用始终存在。VEGF高表达于诸多恶性肿瘤中，对肿瘤内血管内皮细胞分裂增殖具有刺激效应，对血管产生具有诱导作用。而相关研究证实，125I粒子能使VEGF表达下调，导致肿瘤中微血管受损，使微血管产生受抑制，减少肿瘤组织的血供，实现对肿瘤生长的有效抑制[13]。

2.3125I粒子植入的适应证及禁忌证[14]

2.3.1适应证 (1)年龄18～80岁，预期寿命大于或等于3个月，总体身体状况良好(卡氏功能状态评分大于或等于70分)；(2)病理学与影像学检查诊断明确；(3)手术和外照射治疗后复发，拒绝手术和外照射治疗，肿瘤直径小于或等于7 cm；(4)无严重出血或高凝血倾向；(5)有穿刺路径，术前计划设计可达到处方剂量要求；(6)可耐受麻醉、穿刺者。

2.3.2禁忌证 (1)存在严重出血迹象，血小板计数小于或等于50×109L-1，凝血功能重度失衡 (凝血酶原时间大于18 s，凝血酶原活动度小于40%)；(2)抗凝干预和(或)抗血小板聚集药物需于行粒子植入术治疗前7 d以上时间内停用；(3)合并糖尿病、免疫机能低下、高血压，以及肾、肺、心功能不全等严重疾病；(4)患者强迫性体位，无法固定和定位，不能承受麻醉、穿刺者；(5)肿瘤浸润皮肤，形成溃疡者。

2.4125I粒子植入的手术方式[7]

2.4.1于管壁上直接开展粒子植入(存在三大术式) (1)由影像学检查(如B超、磁共振成像、CT检查等，以CT检查为主)引导的粒子植入;(2)由内镜(如肠镜、胃镜、气管镜等)引导的粒子植入，经由内镜工作通道将粒子植入器械引入，以此有效植入粒子;(3)术中直视下( 包括腹腔镜手术) 或触摸式粒子植入。

2.4.2利用管腔内置材料携带粒子 粒子的载体为内置材料，以粒子导管与粒子支架为主。现今粒子支架技术已较为成熟，大量产品已在临床中应用，包括粒子门静脉支架、粒子食管支架、粒子气管支架、粒子胆道支架等，且可获得显著效果。

3 125I粒子组织间植入治疗RCC的临床应用

放射性粒子植入通常用在界限较明晰的RCC的治疗中，此疗法具备安全性、有效性和可行性，可作为RCC的姑息疗法与补救疗法[15]。放疗后复发的宫颈癌患者由于受正常组织放疗剂量的限制，盆腔再程放疗难以达到有效剂量。而125I粒子植入用于治疗RCC的处方剂量为130～150 Gy[16]，能更好地杀伤肿瘤细胞，相较于普通外放疗更具有剂量方面的优势。

3.1125I粒子植入治疗RCC 随着CT技术的发展，手术医师可在术前、术中动态观察针道与正常组织和肿瘤组织的关系。三维治疗计划系统可定量制订并观察三维空间正常组织和肿瘤组织所分布的照射剂量，保证靶区的高度适形性，保证肿瘤组织受到计划内处方剂量的照射，同时，保证正常组织的照射剂量在可耐受的照射剂量范围内。3D打印模板进一步提高了粒子植入治疗的定位、进针的精确度，降低了误差和穿刺的风险[17]。HAN等[18]对17例宫颈癌患者采取CT引导下125I放射性粒子植入疗法，匹配周边剂量设置为145 Gy，植入粒子6～68枚，中位20枚，中位随访时间为9.5个月。结果显示，17例患者中完全缓解6例，部分缓解4例，临床有效率为58.8%(10/17)，无一例患者发生放射性损伤，患者半年与1年总生存率分别为74.8%、18.3%。LIU等[19]对16例RCC患者行由实时3D-CT引导的组织间近距离疗法，高危临床靶区平均靶区90%体积受照射剂量为 (52.5±3.3)Gy，平均粒子数(6.1±1.5)枚，平均深度 (3.5±0.9)cm。于术后3个月时经由妇科检查与盆腔磁共振成像检查评估效果，结果显示，16例患者中完全缓解7例(43.8%)，部分缓解6例(37.5%)。病情稳定3例(18.8%)，16例患者病情皆未进展。QU等[20]应用CT联合超声引导125I粒子治疗36例盆腔RCC患者，结果显示，有局部疼痛的24例患者中79.2%的患者术后疼痛降级，并提出3D个体化模板在影像引导下125I粒子治疗恶性肿瘤能增加疗效。表明125I粒子植入不仅能有效治疗RCC，同时，可使疼痛减轻，对正常组织施以有效保护，由此促进患者生活质量的提升。

3.2125I粒子植入联合其他疗法治疗RCC

3.2.1125I粒子联合体外高频热疗 体外高频热疗即将通过空气的高频振荡电流当作加热人体、电极的介质，释放高频电磁场，对肿瘤组织施以刺激，后者吸收磁场能量，同时，可使其转变成热能，在热量堆积下肿瘤中温度上升，由此对肿瘤细胞S期(合成期)施以有效抑制，使其细胞骨架受损，造成细胞凋亡的后果[21]。因就肿瘤中心的乏氧细胞与S期细胞而言，相较放疗，高频热疗的敏感性显著偏高，后者能经由对细胞潜在致死损伤(或亚致死损伤)的修复进行干扰途径，提升放射效应。故二者联合应用可在一定程度上提高杀伤肿瘤细胞的疗效。邹佳华等[22]采用CT引导下125I粒子组织间植入联合高频热疗治疗RCC，结果显示，对照组、治疗组患者总有效率分别为73.1%、96.2%，疼痛缓解率分别为38.9%(7/18)、88.2%(15/17)，2组患者总有效率、疼痛缓解率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组、治疗组患者急性放射性损伤(不良反应)发生率分别为34.6%(9/26)、26.9%(7/26)，2组患者急性放射性损伤(不良反应)发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。表明125I粒子植入联合高频热疗治疗RCC具有疗效确切、不良反应小等优点。

3.2.2125I粒子联合化疗 陈永富等[23]对95例RCC患者采用序贯化疗联合125I粒子植入治疗，研究组50例，对照组45例。对照组采用序贯化疗(4个疗程),研究组采用序贯化疗联合125I放射性粒子植入方案治疗。结果显示，对照组、研究组患者总有效率分别为55.56%、78.00%，局部控制率分别为71.11%、90.00%，2组患者总有效率、局部控制率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明序贯化疗联合125I粒子植入治疗可增加RCC患者的临床疗效,有利于提高患者的生活质量。邓梨平等[24]对40例根治性放疗后复发的宫颈癌患者进行经髂内动脉灌注化疗联合粒子植入治疗，结果显示，联合组(灌注化疗联合粒子植入)患者临床疗效明显比单纯灌注化疗组好，同时，并发症和骨髓抑制发生率无明显增多，提示经髂内动脉灌注化疗联合125I粒子植入的应用能提升根治性放疗后RCC患者的临床疗效。表明125I粒子联合传统化疗可使RCC的临床疗效得到大幅度提升。

3.2.3125I粒子联合外放疗 韩玉等[25]回顾性分析了1例宫颈癌腰2椎体骨转移患者接受外放疗、双磷酸盐联合125I粒子植入治疗患者的临床资料。患者因腰骶部疼痛1个月余入院，疼痛强度数字评分法评分6分，入院后患者卧床，活动明显受限，夜寐欠佳。经125I粒子植入联合外放疗及双磷酸盐治疗1个月后患者感腰骶部疼痛明显缓解，疼痛不影响睡眠，轻度活动受限，可下地自由走动；治疗后1年患者无新增骨相关不良反应。表明内外放疗的结合治疗宫颈癌骨转移疗效显著。

4 小 结

125I粒子植入术能使RCC的临床疗效大幅提升，使此类患者生存期延长。该技术与外放疗、化疗联合应用弥补了传统治疗方式创伤大、治疗时间长，并发症多等缺陷。特别值得关注的是125I粒子植入与高频热疗的联合运用。当前，125I粒子植入联合高频热疗治疗RCC在国内外的尚缺少循证医学证据，后续将扩大样本量并着重于中远期疗效和生存率的分析，形成一套更系统、规范的治疗方案。随着临床研究的不断深入，相信今后会有更多有效的药物和治疗方案为RCC患者带来新的福音。