ERCP术后胆管感染防治的研究进展*

许 刚，沈文拥 综述，范德庆，△ 审校

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.重庆大学附属涪陵医院，重庆 408000)

20世纪60年代美国外科医生MCCUNE等[1]首次报道了经内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)，开创了ERCP的历史。随着磁共振技术发展，磁共振胰胆管成像(MRCP)逐渐取代诊断性ERCP，ERCP现主要用于胆胰疾病的治疗。我国ERCP已达到20万例次/年[2]，虽然ERCP的设备和技术越来越成熟，但此手术方式仍具有侵入性，无法完全避免并发症的发生。ERCP术后常见的并发症有胰腺炎、感染、出血、穿孔、心血管和(或)与镇痛有关的并发症[3-5]。近年来，ERCP术后并发胆管感染的防治策略研究较多，但综述少见，本研究旨在对其进行综述。

1 ERCP术后胆管感染发生率和判断标准

在国外一项涉及16 855例患者的研究中，ERCP的并发症合计1 154例(6.85%)，感染242例(1.44%)[4]。国内一项研究中，8 579例诊断及治疗性ERCP患者共发生早期并发症112例(1.31%)，其中胆管感染30例(0.35%)[5]。国内另外一项研究中，4 810例治疗性ERCP患者中,共发生并发症245例(5.1%),其中急性胆管炎76例(1.6%),败血症及脓毒败血症19例(0.4%)[6]。综合来看， ERCP术后感染发生率在0.5%～3.0%[7-8]。ERCP术后胆管感染判断标准：(1)ERCP术前无发热,术后体温大于38 ℃,白细胞计数(WBC)>10×109L-1或WBC<3×109L-1,伴有腹痛、黄疸等症状；(2)排除胆囊炎、胰腺炎及胆管系统以外疾病所引起的疼痛、黄疸及发热[9]。

2 ERCP术后胆管感染危险因素

胆管感染是ERCP术后常见的并发症之一，常见的危险因素包括患者自身因素及手术操作相关因素。患者自身危险因素：年龄较大、高血压、糖尿病、ERCP既往史、肝门梗阻[10]；术前WBC、总胆红素(TBil)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶较高及血清蛋白水平较低[11]；胆管系统恶性肿瘤及高位梗阻[12]。手术操作相关危险因素：放置胆管支架、胰腺造影、乳头括约肌切开术(EST)、球囊扩张[10]、ERCP操作时间长[13-15]。

3 ERCP术后胆管感染的防治

虽然ERCP术后胆管感染发生率较低，但患者一旦发生胆管感染，可引起严重的胆管炎，主要临床表现有畏寒、发热、腹痛和黄疸，偶有低血压和精神状态改变。感染机制：在胆汁淤积的情况下或长时间ERCP手术中，细菌或内毒素穿过黏膜屏障、通过血液循环而移位；在造影剂注射期间或其他过程中损坏胆管上皮，细菌入血；先前放置的支架可能再次阻塞，发生延迟感染[8]。胆管感染中最常见的细菌包括革兰阴性菌(例如大肠杆菌、克雷伯菌、铜绿假单胞菌、肠球菌)和革兰阳性菌(例如葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌)[16]。在临床实践中，通过分析其发生机制和危险因素，可采取相应措施防治胆管感染，包括术前准备、术中技术操作及术后胆管引流等。

3.1术前相关防治措施

3.1.1抗菌药物的应用 对于ERCP术前预防性使用抗菌药物，临床一直存在争议。有研究不建议常规使用抗菌药物预防[17-19]，而另一些研究则强调所有患者应预防性使用抗菌药物[20-21]，还有研究认为需要限制性应用抗菌药物[22-23]。中国ERCP指南(2018版)指出，并不需要在术前对所有拟行ERCP的患者使用抗菌药物,考虑预防性应用的情况包括已经发生了胆管感染的脓毒血症、肝门部的胆管狭窄、胰腺假性囊肿的介入治疗、器官移植/免疫抑制患者、原发性硬化性胆管炎、中高风险的心脏病(心脏瓣膜疾病)等，并建议使用广谱抗菌药物以涵盖革兰阴性菌、厌氧菌及肠球菌[24]。有研究指出，在硬化性胆管炎和胆管引流不全的情况下，即使预防性使用抗菌药物，也不会降低胆管炎的发生率[25]。

3.1.2术前护理 在ERCP术前进行口腔护理、肠道及内镜钳道冲洗，可有效降低术后胆管感染的发生率,而使用含抗菌药物溶液的冲洗效果更好[26-27]。最近有研究采用中药茵栀黄进行胆管冲洗联合口服胆石术后方，能有效防治ERCP术后胆管感染[28]。术前还应对十二指肠镜及其他操作器械进行标准化消毒灭菌，防止携带多重耐药菌。

3.2术中操作相关防治措施 除患者自身的危险因素外，某些手术中的操作也是造成术后感染的重要原因，对手术技术的适当改进和细节处理，能较好地避免术后感染问题。

3.2.1造影剂 正确使用造影剂有利于降低术后胆管感染率。对于肝门部梗阻患者，可采用CO2造影代替常规造影剂[29]。造影时少量、缓慢地推注造影剂,降低胆管压力；造影结束后，应及时抽出造影剂，若造影剂残留在胆囊内,可用斑马导丝超选进入胆囊内抽出造影剂及胆汁[30]。

3.2.2保护Oddi括约肌功能 Oddi括约肌是胆胰管开口处的重要部位，能调节胆汁、胰液排出和防止十二指肠内容物反流。内镜下EST是在ERCP基础上治疗胆总管结石、胆管梗阻的关键技术，术中尽可能保护括约肌功能，防止术后肠内容物反流，减少术后胆管感染的发生。有研究指出，乳头括约肌小切开(sEST)联合球囊扩张(EPBD)可最大限度保护括约肌功能，减少反流，预防术后胆管炎的发生，显著提高疗效[31-32]。对于ERCP尝试取石困难的患者，不可盲目扩大切口及扩张乳头，可术后采用腹腔镜下或开腹胆总管切开取石。有研究报道了EST术后重塑乳头的新方法：内镜下乳头括约肌成形术(EEPP)[33-34]。研究中3例患者行内镜下EST取石后，应用胆胰支架、和谐夹行EEPP，术后未出现并发症，且3周后内镜下观察乳头愈合良好。家猪模拟实验结果表明，在十二指肠乳头切开后应用和谐夹行EEPP,可加速乳头愈合,保留括约肌压力,恢复乳头的抗反流屏障功能。

3.2.3支架的选择 胆管梗阻患者多需ERCP置入支架缓解梗阻，置入不同类型的支架及支架数量对支架通常时间及术后胆管炎的发生有重要影响。在一项涉及52例胰腺癌致胆总管梗阻的随机对照研究中，塑料支架的术后胆管感染发生率高覆膜自膨胀金属支架7倍[35]。一项单中心研究中，378例患者被诊断为不可切除的恶性胆管梗阻，采用金属支架胆管内引流术(EMBE)或在EMBE后再行内镜下鼻胆管引流术(ENBD)。EMBE+ENBD组整体胆管炎发生率及相关感染指标显著低于EMBE组，提示采用EMBE后，再行ENBD可进一步降低胆管炎的发生率[36]。一项多中心回顾性研究中，4个三级内镜ERCP中心招募了262例接受双侧金属或塑料支架作为主要治疗的肝门部恶性胆管梗阻患者(Bismuth分类Ⅱ～Ⅳ型)，比较了经乳头平行置入双侧金属支架与双侧塑料支架的短期和长期效果。金属支架组术后胆管炎发生率更低、无症状支架通畅率更高、总生存期延长[37]。金属支架与塑料支架比较，可以提供更长期的症状缓解功效。当大口径金属支架跨壶腹部放置时，由于十二指肠内容物反流，容易发生胆管炎或支架功能障碍。为降低与十二指肠反流相关的不良事件风险，临床致力于开发抗反流金属支架(ARMS)，通过在十二指肠支架末端增加一个抗回流阀，引入抗回流特性。研究数据表明，ARMS不仅可以降低随访期间发生上行性胆管炎的风险，还可以延长支架通畅时间[38]。HU等[39]发明了部分覆盖抗反流金属支架(pcARMS)，并设计了随机对照研究，比较了内镜下pcARMS与标准未覆盖自膨式金属支架(ucSEMS)对非肝门部恶性胆管梗阻的缓解效果，试验主要结果包括支架置入后12个月内发生胆管炎，次要结果包括其他疾病的发病率、支架功能障碍和存活率。试验共纳入112例患者，每组56例。所有患者均成功置入支架。pcARMS组49例患者的黄疸得到满意控制，而ucSEMS组为47例。pcARMS组发生胆管炎的患者为10例，明显少于ucSEMS组的21例(P=0.035)，且发作频率更低，功能障碍更少。LEE等[40]发明了带有风向袋型抗反流阀(ARV)的自膨金属全覆膜支架(ARVMS)，并将其与自膨式金属支架(SEMS)进行随机对照研究。结果显示，ARVMS可有效防治十二指肠液反流入胆管，保持通畅时间更长。闫秀娥等[41]发明了使用鼻胆引流管改制高位悬挂超长胆管塑料支架,此支架头端悬挂于肝内胆管下行支,可避免支架移位,而尾端置于十二指肠水平部远端,延长了十二指肠内容物反流路径,使十二指肠胆管反流明显减少，有效预防了术后胆管炎，且不增加其他并发症发生率。OBERMEIER等[42]发明了一种药物涂层胆管塑料支架，其采用聚乳酸涂层制备塑料支架药物载体，包含4%(w/w)药物含量的柠檬酸盐(ROC)。研究测试了药物释放动力学、涂层胆管支架对胆管病原体的抗菌功效和生物相容性。结果显示，该支架对大肠杆菌、粪肠球菌、白色念珠菌等有良好的抑菌作用。ROC药物涂层塑料支架接近于理想的抗菌支架涂层要求，可以预防ERCP后胆管炎，具有病原体计数的最大对数减少、最有利的抑菌圈时间过程和高生物相容性等特点，但需进一步临床研究证实。

近年来，新的支架不断被开发利用，但保持支架更长通畅时间及更低胆管感染不良事件发生率是ERCP医生一直追求的目标，临床上需根据患者实际情况，考虑各种支架的利弊，制定每例患者的个性化治疗。

3.3术后相关防治措施 内镜胆管引流是ERCP术后常用的引流方式，分为外引流和内引流，前者又称ENBD，后者则称为内镜胆管支架引流术(ERBD)。多项研究强调了引流对降低ERCP术后胆管感染发生率的重要性[43-44]。在ERCP治疗胆总管结石术后行ENBD可有效降低术后胆管感染发生率,有利于患者血清学指标的恢复,建议鼻胆管放置时间为4～7 d[45]。对于肝门部梗阻患者，ERCP术中双侧肝内胆管显影，需行双侧的肝内胆管引流，否则有可能会引起术后胆管感染[46]。对于无法切除的恶性胆管梗阻患者(特别是在肝门胆管癌患者)，行EMBE后临时行ENBD，可预防ERCP后胆管炎[36]。对于部分高危患者，可术后常规使用抗菌药物，预防胆管感染的发生。中药在ERCP中也有应用前景。有研究显示，ERCP联合中药可以有效治疗胆总管结石,减少胆管感染及术后胰腺炎发生[47]。

4 小 结

ERCP是胰胆系统疾病的重要治疗方式，胆管感染是ERCP术后常见的并发症之一。手术方式的改进和新型支架的应用在很大程度上降低了术后胆管感染发生率，但仍需重视对胆管感染的预防。临床上预防ERCP术后胆管感染，须做好以下工作：ERCP术前进行胆管感染风险评估；术前规范化护理；手术操作标准；正确选择支架；术后胆管引流通畅。回顾ERCP术后胆管感染防治策略的相关知识，将有助于提高ERCP的临床效果，减少ERCP相关不良事件的发生。