基于“肾主生殖”理论浅析维生素D缺乏与复发性流产的联系

黄孆婵 李善霞 崔芳榕 蒙艳村

复 发 性 流 产（recurrent spontaneous abortion，RSA）以与同一伴侣在妊娠20周之前连续发生3次或3次以上的自然流产为临床特征。发病率占育龄期妇女妊娠的1%～5%，且RSA患者再次妊娠的成功率只有20%～30%[1]。RSA病因复杂，其常见病因涉及了遗传因素、免疫因素、内分泌因素、生殖道感染因素、男性因素、生殖道解剖结构异常等多个方面[2]。约50%的RSA病因不明，多认为与免疫异常相关[3]。近年来相关研究显示维生素D除可调节体内钙磷平衡外，还作为类固醇激素发挥免疫调节作用，参与免疫、生殖等系统的生理过程。越来越多证据表明，维生素D对生殖系统有着重要影响，水平低下容易导致妊娠不良结局的发生[4]。临床上其对复发性流产的影响也逐渐被认知[5]。维生素D缺乏的临床表现与中医肾虚证的表现相似，肾为先天之本，主生殖，中医认为复发性流产多以肾虚为病理基础，众多学者将维生素D缺乏导致的复发性流产与中医肾虚证相联系，提出了维生素D与中医肾脏的生理功能相类似的假说[6]。中医补肾治法在复发性流产的运用中疗效可观，但其具体作用机制尚未明确。本文将从“肾主生殖”理论内涵浅析维生素D缺乏与复发性流产的联系，为RSA的临床治疗提供新的思路。

1 “肾主生殖”理论与孕育胎儿

肾与生殖的关系最早被《黄帝内经》提出，《素问·上古天真论篇》中通过对肾气充盛与天癸至关系的描述最先阐释了女性的受孕机制“……二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子”。肾气盛对天癸及其生理作用的正常发挥起着促进作用，肾中精气的盛衰主宰着人体的发育与生殖。张锡纯亦提出：“男女生育，皆赖肾气作强，肾旺自能荫胎也”，《素问·奇病论》云：“胞络者，系于肾”，肾为冲任之本，气血之根，“冲为血海”，“任主胞胎”，《病机沙篆》言：“血之源头在乎肾”。《证治准绳》云：“心肾者，气血之母也。”冲任相互资养，气血充盛下达胞宫，经带胎产方能正常产生。

祖国医学中将堕胎或小产≥3次称为“滑胎”，亦称“数堕胎”“屡孕屡堕”。傅青主有言：“夫妇人受孕，本于肾气之旺也”。肾为主导，肾中精气充沛，任通冲盛，冲任相资，气血充足，滋养胞宫，胎孕乃成。妊娠结局取决于肾气旺盛与否，肾气不足则封藏失司，系胎无力而致滑胎；肾阳受损，命门火衰，冲任失于温养，胞宫虚寒而致胎儿陨堕；《傅青主女科》曰：“大凡妇人之怀妊也，赖肾水以荫胎，水源不足，则火易沸腾……水火两病，胎不能固而堕矣”，肾阴不足，虚火内扰，热扰冲任胞宫，或冲任精血亏少，胎结不实，致使子宫失于摄精容物。故肾中精气亏乏，天癸不充，冲任虚衰，胞宫失养，难以摄精成孕或易致胎孕异常，出现如先兆流产、反复自然流产等胎孕疾患。

2 维生素D与复发性流产的关系

相关研究表明维生素D水平与妊娠丢失相关，维生素D水平与妊娠早期流产的风险呈负相关关系[7]。Hou等[8]研究也证实了正常妊娠的妇女血清25（羟基）D浓度高于妊娠早期流产的妇女，维生素D不仅可以调控活化T细胞，促进Th1向Th2型细胞的转化，抑制炎症反应，保护胎儿免受母体Th1细胞促炎反应的攻击，而且可以增加抗炎细胞因子的产生，抑制促炎细胞因子的生成[9]。Ji等[10]研究发现，1，25（OH）2D3缺乏会导致IL-4、IL-5、IL-10、IL-13抗炎细胞因子减少及IL-2，IL-I6，IFN-γ和TNF-α促炎细胞因子增加，从而诱导母胎界面的炎性反应导致RSA。Ota等[11]对133名美国RSA妇女进行研究，发现维生素D水平不足的RSA患者抗磷脂抗体（APA）、总抗核抗原抗体、抗单链DNA抗体（抗ssDNA）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPO抗体）阳性的比率更高。Cyprian等[12]发现维生素D通过抑制APA诱导的细胞因子表达，从而预防RSA抗磷脂综合征的发生。有学者提出维生素D通过诱导B细胞凋亡及抑制B细胞增殖而实现调控自身抗体，若维生素D缺乏则诱导B细胞过度活化，自身抗体水平增加，进而影响妊娠[13]。亦有研究发现，子宫内膜基质细胞HOX基因的表达受维生素D调控[14]。而且骨化三醇（维生素D最重要的活性代谢产物）和维生素D受体形成的复合物与HOXA10调控区域的维生素D反应元件的相互作用可增强HOXA10基因表达，提高子宫内膜容受性[15]。综上，维生素D可通过促进Th1向Th2型细胞转化、调控炎性细胞因子、调节自身免疫抗体水平、提高子宫内膜容受性等途径改善母胎免疫耐受，从而促进妊娠。

3 维生素D与“肾主生殖”的联系

现代研究表明维生素D缺乏以形体羸瘦，腰膝酸软，骨软行迟，女子经闭，男子精少，老人易于骨折等为临床主要表现，这与维生素D参与骨代谢密切相关，也与中医肾虚证临床表现极为相似[16]。故有医家提出维生素D可能与中医肾藏象相关的假说[6]。《素问·上古天真论》中完整叙述了肾气及天癸在人类整个生命过程中的重要作用。肾为先天之本，藏精，主生殖、生长、发育。《女科经纶·引女科集略》云“女之肾脉系于胎，是母之真气，子之所赖也”。傅青主亦言：“夫妇人受孕，本于肾气之旺也”。现代中医研究也证明了肾虚是复发性流产的基本病机，许小凤等[17]对1 315例早期先兆流产患者进行中医证型研究，发现52.8%病患出现了肾虚相关的临床症状。《女科百问》指出“若妊娠曾受此苦，可预服杜仲丸”，故补肾论治是防治滑胎之关键。

现代临床研究显示，在中医理论的指导下，复发性流产的治疗多在补肾的基础上辩证加减。赵伟等[18]认为该病由肾脾亏虚引起，采用补肾健脾为治疗原则可显著提高保胎成功率。孔德佳等[19]提出RSA患者病机以肾虚为主，兼夹瘀血阻滞，运用补肾活血方治疗后可提高RSA患者血清性激素水平，促进β-hCG、P分泌，同时该类中药可调节妊娠相关激素水平及相关细胞因子表型，促进母胎免疫耐受维持妊娠[20-21]。近年来多项临床研究表明补肾中药可显著提高RSA患者的妊娠成功率，改善妊娠结局[22-23]。临床用药多选用桑寄生、续断、杜仲、菟丝子、阿胶等。现代药理学研究表明部分补肾药的作用与维生素D的功能相似，菟丝子可提高子宫内膜容受性，调控Th1/Th2细胞因子，促进孕激素分泌[24]。李艳青等[25]通过试验推测寿胎丸可能推动Th1/Th2细胞因子的平衡倾向于Th2型发展，对胚胎形成免疫保护。中成药滋肾育胎丸中当归、白术、菟丝子等补肾益气药物可上调CD4+CD25+Treg细胞的表达，从而使母胎免疫耐受得以维系平衡[26]。生地黄可提高卵巢早衰大鼠血清中骨化三醇的水平[27]。陈聪等[28]通过动物实验研究证实经补肾方药（左归丸加减）治疗后，鼠肾组织维生素D受体的mRNA及蛋白表达水平均有所升高。李文等[29-30]等研究发现淫羊藿苷对衰老大鼠肾脏维生素D受体基因mRNA的表达有促进作用。可见，补肾中药及维生素D对复发性流产的作用有一定的重合性。

维生素D作为类固醇激素在调节母胎界面免疫耐受方面发挥重要作用，其缺乏与复发性流产的联系越来越得到重视。现代临床研究指出，复发性流产女性孕期补充活性维生素D能通过促进Th1向Th2型细胞转化、调控炎性细胞因子、调节自身免疫抗体水平、提高子宫内膜容受性等途径调节母胎界面免疫耐受，提高妊娠率，但其作用机制的相关研究较少，仍需更多的基础研究及临床试验进一步证实。虽然现代研究表明补肾药物与维生素D对复发性流产有相似作用，补肾类中药在复发性流产的治疗中取得一定疗效，但仍存在不足：其对于维生素D缺乏所致复发性流产的确切作用靶点、机制还需进一步研究，缺乏现代细胞分子生物学及网络药理学等研究。为此，今后关于补肾类中药治疗RSA的研究应深入探讨补肾类药物治疗RSA机制及各机制之间的相互联系，应用现代分子免疫学、细胞分子生物学、网络药理学等对其机制进行多靶点、多环节、多通路分析；开展多中心、大样本、随机对照的临床研究，提供循证依据，为临床运用补肾类中药治疗RSA及深入研究机理提供循证依据，促进中医药的发展。