鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤诊治进展

缪正炀 孙雪梅

结外 NK/T 细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）是一种具有高度侵袭性和异质性的非霍奇金淋巴瘤。本病具有明显的种族和地域差异，东亚、中南美洲地区高发，中青年男性多见。目前尽管病理机制尚未明确，但可以肯定的是EB病毒在发病中占有重要地位，遗传异常、生活方式、环境因素的影响也参与其中[1]。

80%的病例原发部位起源于鼻腔、鼻咽、口咽、韦氏环、上呼吸消化道，因此本病亦称为鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL nasal type，ENKTCLNT），部分患者亦可累及皮肤、胃肠道、睾丸、眼眶、肝、脾、肺、肾上腺、骨髓、中枢神经系统等，这部分患者临床分期较晚，进展迅速，治疗棘手，预后差[2-3]。总体而言，尽早明确诊断并及时治疗对改善患者的预后尤为重要。

1 ENKTCL-NT的诊断

ENKTCL-NT常见的临床表现以局部症状为主，包括鼻塞、鼻衄、疼痛、肿胀，逐渐形成溃疡、穿孔、肉芽肿病变，部分患者可伴随全身症状，出现发热、盗汗、体质量下降，查体见面中线部位毁损性破坏。患者起病时可合并噬血细胞综合征，噬血细胞综合征是多种因素导致细胞毒T细胞、NK细胞异常活化和增殖，但细胞毒效应降低，免疫无效，以细胞因子风暴为特征的高炎症反应综合征，表现为发热、黄疸、皮疹，查体见脾大，实验室检查见全血细胞减少、乳酸脱氢酶高、甘油三酯高、纤维蛋白原低、铁蛋白高、NK细胞活性降低，骨髓、肝脏可见噬血细胞[4]。

本病影像学检查中，病灶处CT平扫可见均匀密度软组织肿块影，多侵犯单侧鼻腔鼻窦，可伴随骨破坏，累及面部皮肤，MRI平扫病灶呈现T1WI等信号，T2WI稍高信号，CT与MRI增强后表现为轻到中度不均匀强化[5]。有研究收集了120例存在误诊的ENKTCL-NT患者，其中确诊前CT或MRI报告共63份，仅6份（9.5%）报告提示淋巴瘤可能[6]。而PET-CT能够敏感检出全身的肿瘤病灶，判断有无鼻外病变，协助评估疾病的分期[7]。

ENKTCL-NT确诊依赖病理组织学及免疫组化结果。病理组织学特点如下：病灶处呈现为黏膜溃疡，坏死常见，炎性背景，血管中心性、血管浸润性破坏，亲表皮、黏膜浸润，部分肿瘤见假上皮瘤样增生，肿瘤细胞形态谱宽泛，小、中、大细胞均可有，大多数病例为中等大小及间变性大细胞，异型性明显，而少数病例表现为小细胞为主时，肿瘤细胞异型性不明显，难以辨认[1，8]。通常而言，ENKTCL90%起源于NK细胞，10%起源于细胞毒T细胞、γδT细胞，ENKTCL典型的免疫表型包括：CD2（+）、细胞质CD3ε（+）、CD5（-）、CD20（-）、CD56（+）、CD43（+）、TIA-1（+）、GranzymeB（+）、Ki-67增殖指数高，原位杂交EBER（+），TCR未见克隆性重排。大部分EUADT-ENKTCL患者的免疫组化具有典型性，为疾病诊断提供了充分证据，但若病理特征不典型，进一步加大了诊断难度。若CD56阴性，T细胞表面标记物阳性，包括CD5（+）、CD8（+），TCR重排阳性，此时确诊须结合EBER阳性、细胞毒分子阳性，考虑为T细胞起源[9]；极少数情况下，CD56阴性，并且有EBV阳性、细胞毒分子阳性，但T细胞表面标记物阴性，TCR重排阴性，考虑肿瘤来源于丢失CD56的NK细胞或丢失T细胞表面标记的T细胞。EBV阴性的ENKTCL临床上罕见，诊断要极为谨慎，以女性居多，原因考虑以下几点：（1）这部分患者可能确实存在EB病毒感染，但表达的是除EBER之外的其他未知的标志物；（2）这部分患者并不存在EB病毒感染，而是通过其他信号通路影响肿瘤的发病机制；（3）此类患者的EBER在克隆衍变过程中丢失[10-11]。CD20为B细胞表面标记，CD20阳性的T细胞淋巴瘤相对少见，CD20阳性临床上首先考虑是T细胞、B细胞混合，为反应性病变，另一种可能是同一群细胞同时表达T细胞和B细胞两种表面标记物，若CD79a/PAX-5阳性，则可能是表达T细胞标记的B细胞；若CD79a/PAX-5阴性，为表达CD20的T细胞，其机制目前尚未明确，可能是肿瘤起源于表达CD20的稀有T细胞或是更早的具有分化为T细胞、B细胞、NK细胞潜能的祖细胞。一些研究表明，原发于鼻腔外的ENKTCL的CD20阳性率比鼻腔内高，CD20阳性表达的这部分患者往往年龄更大，分期更靠后，预后更差，并且原发病灶与复发转移病灶的CD20表达可能不一致，这提示CD20可能会随着时间、空间的改变而变化，因此，更具有说服力的机制是肿瘤细胞增殖活化过程中发生克隆衍变[12]。

由于本病缺乏特异性的临床表现及影像学检查，病理复杂，易导致误诊漏诊，从出现临床症状到明确诊断经历2个月～1年，中位时间约为4.8个月。而由误诊导致的误治包括抗生素的使用，又进一步掩盖了病情，延误治疗。常见的需要鉴别的疾病包括鼻窦炎、鼻炎、面部蜂窝织炎、淋巴结结核、深部真菌病，相对少见的如韦格纳肉芽肿、淋巴瘤样肉芽肿病、梅毒、其他类型非霍奇金淋巴瘤、非淋巴组织肿瘤等[1，6]。

2 ENKTCL-NT的治疗

2.1 局限期ENKTCL-NT的治疗

放疗是ENKTCL-NT一线治疗的核心，早期低危的患者首选放疗，多采用适形调强放疗，放疗的剂量控制在50～54 Gy，扩大侵犯野放疗可提高区域控制率，颈部淋巴结受累时范围扩大至颈部，临床上仍有部分患者在放疗后复发，其复发往往并非是在原发部位，远处播散是治疗失败主要模式[13]。一项多中心研究观察了253例单纯采用放疗的早期低危ENKTCL患者，5年的总生存率（OS）、无进展生存率（PFS）分别为88.8%、79.2%，加上诱导或巩固化疗后并没有明显增加受益[14]。

对于早期存在不良预后因素的患者，放疗的同时需要加上化疗。中国淋巴瘤协作组进行的一项回顾性研究纳入1 360例早期ENKTCL患者，在放疗的基础上加或不加化疗，结果显示，对于低危的患者来说，加上化疗并没有显示出明显的差异，而对于中危及高危的患者来说，放化疗结合的患者在 OS（73.2% 对 60.9%，P＜0.001）、PFS（63.5%对54.2%，P＜0.001）方面明显优于单纯放疗的患者[15]。一项基于西方数据库的回顾性对照研究显示，早期ENKTCL人群接受放化疗综合治疗、单纯放疗、单纯化疗的5年OS率分别是62.1%、41.5%、28.5%（P＜0.001）[16]。与B细胞淋巴瘤不同，由于肿瘤细胞高表达多药耐药性P-糖蛋白，传统蒽环类药物疗效差，以左旋门冬酰胺酶、培门冬酶为基础的化疗方案更敏感，其通过水解肿瘤细胞蛋白质合成必需的门冬酰胺，抑制肿瘤细胞的生长，但左旋门冬酰胺酶容易发生过敏，培门冬酶是新型长效制剂，在保留药物活性的同时降低免疫原性。一项纳入656例ENKTCL患者的Meta分析显示，培门冬酶比左旋门冬酰胺酶效果更好（P＜0.01），毒性更低（P=0.03）[17]。左旋门冬酰胺酶、甲氨蝶呤、地塞米松（AspaMetDex方案）和甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶、依托泊苷（SMILE方案）是含左旋门冬酰胺酶的代表方案，均含甲氨蝶呤，尤其是SMILE方案，毒性更大，治疗相关死亡率高，临床使用受限。培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂（P-Gemox方案）具有高效、低毒、应用简便的特点，尤其适合老年虚弱的患者。刘苍春等[18]回顾性分析P-Gemox方案联合放疗治疗的36例局限期ENKTCL患者，26例（72.2%）获得完全缓解，8例（22.2%）获得部分缓解，5年PFS率为62.9%，5年OS率为83.1%。

放化疗的顺序包括同步放化疗、序贯放化疗、夹心疗法，其中序贯放化疗包括诱导化疗后放疗、放疗后巩固化疗。一项回顾性队列研究收集了全国多中心的2 008例接受放化疗的早期ENKTCLNT患者，结果显示，先放疗组的5年OS数值上优于先化疗组（74.2%对69.7%，P=0.133）[19]。权小英等[20]回顾性分析P-Gemox方案联合调强放疗治疗早期ENKTCL的73例患者，结果显示夹心治疗与化疗序贯放疗的近期疗效与PFS率相当，夹心治疗的3年OS率更优（P=0.043），但更容易发生转氨酶升高（P=0.007）。一项Ⅱ期临床试验纳入了30例局限期ENKTCL的患者，完成同步放化疗和4个疗程培门冬酶治疗，同步放化疗后完全缓解率达90%，治疗终点时完全缓解率达100%，2年的OS和PFS率分别是90.9%、92.8%，大多数不良事件为1、2级[21]。一项单中心Ⅱ期临床试验招募了30例初诊的局限期ENKTCL患者，先同步放化疗，再完成3个疗程P-GDP方案化疗，中位随访时间51.5个月，28例（93.3%）患者获得客观缓解，并且都是完全缓解，2例患者发生噬血细胞综合征并死亡，所有患者5年OS和PFS率分别为93.3%、89.4%，同步放化疗期间，黏膜炎是血液学毒性外的最常见3、4级不良事件，P-GDP方案化疗期间，恶心、白细胞减少、血小板减少是最常见的3、4级不良事件，整个过程无治疗相关死亡[22]。一项前瞻性研究纳入155例局限期ENKTCL的患者，56例采用夹心治疗，99例采用序贯治疗，采用夹心疗法的患者5年PFS率明显更长（91.8% vs 71.1%，P=0.011），但5年局部复发率及OS率差异无统计学意义（P＞0.05）[23]。

2.2 进展期及复发难治性ENKTCL-NT的治疗

晚期或复发难治的患者首选以培门冬酶为基础的化疗，放疗仅作为姑息治疗的手段。需要注意的是，培门冬酶可以使体内产生抗体，当出现培门冬酶耐药时，停药半年以上，可能再次有效。

对于培门冬酶治疗无效的患者，临床治疗的选择有限，包括造血干细胞移植，还可以采取一些新兴疗法。程序性死亡受体1（programmed cell death-1，PD1）及其配体1（PD-L1）的结合会下调免疫反应，肿瘤细胞通过高表达PD-L1，免疫逃逸，临床上PD1抑制剂、PD-L1抑制剂可以激活机体免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，刘渊博等[24]回顾性分析9例采用PD-1抑制剂联合P-Gemox-Dex一线治疗的进展期ENKTCL，4周期结束后评估总有效率为100%（9/9），完全缓解6例，部分缓解3例，不良事件主要为血液学毒性，为Ⅰ、Ⅱ度中性粒细胞减少。一项Ⅱ期临床试验纳入了21例复发难治ENKTCL，采用PD-L1抑制剂阿维单抗单药治疗，总反应率为38%（8/21），24%（5/21）的患者获得完全缓解，多为1、2级不良事件，没有患者发生4级不良事件，并且研究指出能否取得疗效与患者肿瘤组织中PD-L1的表达密切有关[25]。达雷妥尤单抗是一种人源化的抗CD38单抗，主要广泛应用于多发性骨髓瘤，一项亚洲多中心的Ⅱ期临床试验收集了32例接受达雷妥尤单抗单药治疗的复发难治ENKTCL患者，患者接受固定的6个周期治疗后，以后每4周再治疗一次，直至病情进展或不能耐受，客观缓解率为25%，但这8例患者都是部分缓解，并且缓解持续时间短[26]。西达本胺是中国原创的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，张克娟[27]将42例复发难治ENKTCL随机分为两组，对照组采用培门冬酶联合地塞米松治疗，观察组在对照组的基础上加用西达本胺，观察组总有效率可以达到85.71%，高于对照组（P＜0.05）。一项全球多中心的Ⅱ期临床试验招募了47例进展期或复发难治的ENKTCL患者，收集患者血液中自体T细胞并在体外激活、增殖（baltaleucel T），这些T细胞能靶向针对EB病毒，发挥细胞免疫治疗作用，最终15例患者完成4次baltaleucel T治疗，15例患者中位随访时间10.2个月，中位PFS 3.9个月，其中10例是作为挽救性治疗，总缓解率为50%，完全缓解率为30%，并且由于是自体来源，患者耐受良好[28]。

对于进展期及复发的患者，推荐自体造血干细胞移植，以达到免疫重建的效果，但复发率高；原发难治的患者推荐异基因造血干细胞移植，除免疫重建外还有移植物抗肿瘤效应，相应的是移植风险高。移植前应尽量达到完全缓解，或至少是部分缓解。季杰等[29]纳入42例初发进展期及复发难治性ENKTCL，予GLIDE方案化疗2～6个疗程，31例（73.8%）达到完全缓解，其中22例（52.4%）为早期完全缓解，31例中14例序贯自体造血干细胞移植，1年PFS和OS率分别为65.6%和82.7%，4年PFS和OS率分别为48.2%和63.1%。一项Ⅱ期临床试验纳入来自多中心的27例进展期ENKTCL患者，采用VIDL方案化疗4周期，最终20例患者完成并至少获得部分缓解，主要不良反应为3、4级白细胞减少，无治疗相关死亡，有17例患者序贯自体造血干细胞移植，其中9例患者复发，中位缓解持续时间为15.2个月[30]。

3 ENKTCL-NT的中医诊治

中医古籍中涉及对淋巴瘤的描述包括“失荣”“石疽”“阴疽”“恶疮”“瘰疬”，根据其临床特征，目前统一归为中医“痰核”范畴。本病病机以痰为主，贯穿本病的整个发生发展过程，病理因素包括“瘀、虚、毒、寒”等。中医药有辅助治疗的作用，放化疗期间以攻毒散结为主，放化疗间歇期主要是化痰消痈，放化疗结束后治宜扶正补虚，诊治过程中随证加减，鼻为清窍，血脉多聚之处，鼻塞者辛散通窍，鼻衄者清热止血，鼻痛者散结止痛。

ENKTCL-NT明确诊断需要结合临床表现、病理形态学、免疫表型、EBER原位杂交结果、TCR重排检测等综合考虑。但其临床表现及影像学无特异性，并且病理复杂，早期病变时淋巴细胞异型性不明显，CD56、EBER等肿瘤特异性标记物表达不足，若有大片坏死，加上炎性背景的干扰，细胞成分复杂，在不能明确诊断的情况下需要多次活检取材。因此，首先要保证良好的病理取材，注意寻找和辨认肿瘤细胞，并采用适当的免疫组织化学标记物。同时，我国作为ENKTCL-NT的高发地区，临床医师的诊断思路也要拓宽，加强对疾病的认识。本病的治疗方面，放疗联合以培门冬酶为基础的化疗方案可以在疾病早期阶段使患者获得较好的缓解，而对于进展期及复发难治的这部分患者，培门冬酶失败后，挖掘当前化疗药物的潜力及研发新药已成为未来研究的方向。