单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值在冠心病中的 研究进展

席楚杰，黄晏

(1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院心血管内科，甘肃 兰州 730000)

0 引言

根据2020 年的调查结果，我国居民的死亡原因中心血管疾病(cardiovascular disease，CVD) 仍居首位，农村为46.66%，城镇为43.81%[1]。冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)是CVD 中的常见类型，与之相关的并发症包括急性冠脉综合症(acute coronary syndrome，ACS)、心力衰竭、心律失常等都是引起患者再入院甚至死亡的常见疾病。近年来提出的新型炎症标志物单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值(monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR) 不但具有简单易得、可重复性强、价格低廉等优势，而且在评估CHD 等其他疾病方面的效果超过采用传统单一指标[2,3]，是当前心血管领域的研究热点。下面就MHR 在CHD 中的作用和研究进展进行阐述，以期为临床诊疗提供新思路。

1 单核细胞、高密度脂蛋白胆固醇及MHR在动脉粥样硬化中的作用

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的具体病因和发病机理尚不清楚，目前提出了众多假说，其中比较全面的解释是损伤引起的免疫应答导致炎性细胞聚集和脂质渗入，逐渐演变形成动脉粥样斑块[4,5]。

单核细胞作为重要的炎细胞，具有趋化、吞噬、分泌、参与泡沫细胞形成等多种功能，并常常通过分化为巨噬细胞发挥作用[6]。当血管壁受到生物、物理、化学等因子刺激后，血浆中的脂质通过受损的内皮细胞渗入血管内膜，另外由于自我保护机制内皮细胞会分泌炎症因子，招募炎细胞聚集，单核细胞不断吞噬进入内膜被氧化的脂质形成单核源性泡沫细胞，引起后续一系列炎症反应，最终导致粥样斑块形成以及后期引起钙化、斑块破裂出血、血栓形成等病变[7,8]。低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是致AS 的重要因素，而LDL-C 经动脉壁细胞氧化修饰后形成的氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)是最重要的致粥样硬化因子。相反高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)有抑制单核细胞活化和抗氧化的作用，还能通过胆固醇逆向转运机制清除动脉壁的胆固醇[9,10]，预防AS 的发生。

单核细胞在AS 形成过程中起促进作用[11]，是CHD 的独立危险因素，HDL-C 则有抗AS 的作用，是CHD 的保护因素，两个炎症指标的比值反映了促AS 和抗AS 因素之间的动态平衡[12]，其在CHD患者中的临床应用价值优于单一的单核细胞计数或HDL-C 浓度。

2 MHR 与CHD 之间的关系

2.1 MHR 与冠状动脉慢血流/无复流

冠状动脉慢血流/无复流(coronary slow blood flow/coronary no flow, CSF/CNF) 常指因冠状动脉( 冠脉) 血流不畅行再灌注治疗后，冠状动脉造 影(coronary artery anthography，CAG) 显 示 冠脉无明显痉挛、狭窄、阻塞等病变，但仍出现梗死相关动脉所供应心肌组织灌注不良/无灌注的现象[13-15]。CSF/CNF 的具体病因尚不明确，目前大多研究认为炎症反应、氧化应激、内皮功能障碍等过程在其发病机理中起重要作用[16-18]。Canpolat等[19]研究发现MHR 是CSF 的独立危险因子，预测CSF 的敏感度和特异度分别为75.9% 和68.2%(OR=1.24,95%CI：1.230～1.451)，且与血清超敏C 反应蛋白(hypersensitivity c-reactive protein，hs-CRP) 含量成正比，可作为全身炎症反应的常规标志物。同样Balta 等[20]将经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI) 的急性ST 段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)患者分为CSF/CNF 组及正常血流组，Logistic 分析得出MHR 是PCI 后CSF/CNF的独立危险因子，且CNF 的最佳诊断点为22.5，敏感度和特异度分别为70.2% 和73.3%( 曲线下面积：0.768,95%CI：0.725～0.811)，这虽与我国一项研究[21]得出对CSF/CNF 预测的最佳MHR 值有所差异，但随着MHR 升高CSF/CNF 风险增加是无容置疑的。另外，Kalyoncuoglu 等[22]研究也证明了这一点，患者出现CSF/CNF 时MHR 水平较高。

2.2 MHR 与冠状动脉病变程度

SYNTAX 评分和Gensini 评分广泛用于评估冠脉病变程度，评分越高冠脉病变程度越重[23]。一项对1229 例CHD 患者的横断面研究表明，MHR每升高1U，SYNTAX 评分增高的风险增加8.3%[24]。Kundi 等[25]研究发现MHR 评估高SYNTAX 评分的临界值为24，敏感度和特异度分别为66% 和65.1%。我国一项研究[26]也发现MHR 与Gensini评分呈正相关，当取值为0.35 时，其诊断效率最高，敏感度为62.7%，特异度为77.2%，准确度为73.5%。因此，MHR 可作为一项新型炎症指标用于预测冠脉病变程度，但其最佳MHR 值仍有待进一步研究。

2.3 MHR 与CHD 相关预后

PCI 仍然是目前治疗冠脉血流受阻的主要有效措施。然而即使是当前药物涂层洗脱支架的广泛应用，术后规律服用双联抗血小板、调脂等治疗，仍有约10% 的患者发生支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)，支架内血栓(in-stent thrombosis，ST)远期发生率也为10%，而极晚期ST 更是占PCI术后新发心肌梗死(myocardial infarction，MI) 的20%，不但严重影响了治疗效果，而且给患者带来了巨大的生命危险和经济负担[27-31]。ISR 和ST的影响因素众多，具体原因尚不明确，目前研究表明单核细胞激活及术后持续炎症反应在其中起重要作用[32-34]。Avci 等[35]对患者分组研究后发现ISR 组MHR 更高(1.67vs1.47)。另有研究发现术前MHR 最高者的再狭窄率(OR=1.45，95% CI：1.06～1.88)[36]高于MHR 最低者(OR=1.29，95% CI：1.15～1.49)[37]。Cetin 等[38]研究也表明高MHR 水平是STEMI 患者发生的ST 的独立危险因素。

Aşkın 等[39]研究表明，MHR 可作为STEMI 患者随访期间QRS 评分的独立预测指标(OR=0.390，95% CI：0.252～0.605)，此评分对MI 面积有预测价值。研究表明，MHR 是STEMI 患者院内死亡率(HR=3.74，95% CI：1.31～5.95)、5 年 死 亡 率(HR=2.048，95%CI：1.225～4.091)、院内主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)(HR=1.50，95% CI：1.02～1.99)以及5 年MACE(HR=1.285，95%CI：1.064～1.552)的独立预测因子[40]。一项多因素cox 分析[41]也表明MHR可作为PCI 术后全因死亡率和MACE 的独立预测因子，高MHR 使MACE 风险增加了2.83～3.26 倍。因此MHR 对行PCI 患者术后不良事件判断有重要意义，可用于预测疾病进展，是反映CHD 相关预后的重要指标[42]。

2.4 CHD 的靶向抗炎进展

血脂异常和炎症反应被认为是致AS 的两大重要因素，虽然降脂和抗血小板治疗已广泛应用临床，并有效降低了MACE 发生率，但CHD 患者并发血栓栓塞的风险依旧很高，全球ACS 的发病率仍然逐年上升[43,44]。目前CHD 的二级预防主要针对高血压、高血脂、糖尿病等危险因素，目前国内外指南及专家共识尚未推荐抗炎治疗。AS 的炎症反应复杂，靶点众多，其中IL-1β 参与的信号通路是目前的研究热点，2017 年的卡那单抗抗炎性血栓形成结果研究(canakinum-abanti-inflammatory thrombosis outcomes study，CAN-TOS) 表 明，白 介素(IL)在AS 的炎症反应中起重要作用，而IL-1β单克隆抗体卡那单抗能够在不影响血糖和血脂的情况下，显著降低炎症标志物hsCRP 水平[45,46]，并降低AMI 后MACE 的发生风险[47-51]。COLCOT 研究是一项对新发AMI 的患者发生MACE 的大型多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验[52]，结果表明秋水仙碱不仅能抑制AMI 过程中心肌坏死诱导的急性炎症反应，也可以降低CHD 稳定阶段的残余炎症风险[53][(residual inflammation risk，RIR)，hsCRP ≥2 mg/L]。另也有研究表明对CHD 患者抗炎治疗后可明显降低MACE[54]。但Ridker 等[55]研究发现低剂量甲氨蝶呤抑制炎症的治疗并未改善CHD 患者的预后。

其他潜在抗炎靶点如IL-6、IL-1α、p38 丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)、TNF-α、脂蛋白相关的磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)、NLRP3 炎症小体[56-58]，其在CHD 中的作用尚在研究阶段。因此，抗炎治疗是否有利CHD 患者的远期预后以及有无其他尚未知晓的风险仍有待考证。但已有研究更加证实炎症是AS 的基础，存在潜在治疗靶点，为CHD 的抗炎治疗提供了新思路。

3 总结与展望

多项研究表明MHR 与AS 形成、CSF/CNF、冠脉病变程度、CHD 患者相关预后、抗炎治疗等方面相关，作为一种新型炎症标志物，具有容易获得、适用范围广、患者易接受等优势，对CHD 患者的危险分层、病情评估及治疗、预后判断等方面有较高的应用价值。但CHD 整个病程受多种因素影响，MHR 只能部分的反应炎症的一方面，且MHR 在病情判断及预后评估等方面的具体界值尚不确定，另外在靶向抗炎方面仍需大规模、多中心的前瞻性研究。未来有望在生物标志物及靶向抗炎等领域取得突破，为高危人群筛选提供更多理论依据，为CHD 患者乃至其他CVD 患者带来更多福音。