慢性心力衰竭药物治疗临床研究进展

郭城楠

（天津市北辰区果园新村街社区卫生服务中心，天津 300400）

慢性心力衰竭是一种复杂临床综合征，属于心室充盈或射血能力损伤疾病，致病原因为各种心脏结构或功能异常，患者以乏力、呼吸困难、液体潴留为主要症状表现。目前我国有450万心力衰竭患者，且每年新发患者数量可达近50万左右。针对患者数量如此庞大的疾病，临床一直在探索更加有效的治疗药物。近年来从本质上改变了慢性心力衰竭的治疗策略，不再单纯强调血流动力学的短期改善与转变，且同时注重长期修复，注重衰竭心脏生物学性质的改善。基于此种变化，临床实际治疗中，重点关注心肌重构的防治与延缓，以使病死率和再住院率提高，最终达到改善远期预后的治疗目标。现阶段临床可采用的慢性心力衰竭治疗药物种类较多，如β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、强心剂、利尿剂等，每种药物的疗效不尽相同，需在了解药效的情况下合理选择。因此，本研究综述了慢性心力衰竭药物治疗的临床研究进展。

1 慢性心力衰竭的病理生理

1.1 神经内分泌的激活 慢性心力衰竭发生后，会激活交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统，增加心肌收缩力，进而增加心排血量，同时收缩外周血管，使动脉血压维持正常，并使重要器官有血供。此种变化能够短暂调节维持循环，但长期存在则会损害心血管系统，表现为：①心衰时，会下调β受体的表达，或造成信号传导活性异常，导致其分离效应机制，下调的β-肾上腺素受体系统对心肌细胞摄取、释放Ca2+产生损害，进而使心肌收缩、心肌舒张受到影响，此外升高的去甲肾上腺素（NE）浓度可对β受体或α1受体产生刺激，进而通过RASS系统直接或间接参与心肌肥厚形成，最终造成心功能恶化［1］；②血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）被激活后，释放NE，α1受体兴奋性提高，使心肌细胞产生肥大，近年研究发现，在AngⅡ1型受体（AT1）作用下，AngⅡ将原癌基因表达激活，进而增加心肌细胞内蛋白质及信使RNA（mRNA）的合成，造成心肌细胞肥大［2］。

1.2 心肌细胞凋亡 目前认为，慢性心力衰竭发生后，不断丢失心肌细胞是进行性减退左心功能的部分原因。细胞丢失形式中，凋亡为主要形式。研究发现，可对细胞产生刺激使其凋亡的因素众多，如心肌缺氧、再灌注损伤、缺血、压力容量负荷过重等［3］。初步推测，在慢性心力衰竭发生发展过程中，心肌细胞凋亡有参与，且其可能标志着心功能转向了失代偿。

1.3 炎症细胞因子 研究发现，慢性心力衰竭进展中，免疫激活及炎症反应具有重要作用，而其标志则为增加炎性细胞［4］。炎症细胞因子参与时，既有保护性的，如白介素-10（IL-10）、转化生长因子-β1（TGF-β1），也有破坏性的，如白细胞致热原蛋白质α（IL-1α）、白细胞致热原蛋白质β（IL-1β）。IL-1β能够减弱心肌收缩力，并重塑心肌。抗炎细胞因子中，IL-10为重要组成，研究指出，患慢性心力衰竭后，会明显升高肿瘤坏死因子-α（TNF-α）/IL-10，证实了炎性细胞因子在该疾病进展中的重要。

1.4 利钠肽 在利钠肽家族中，脑钠肽（BNP）、心钠肽（ANP）均为重要组成，可对RASS系统做出拮抗。BNP与ANP能将血管平滑肌直接松弛，并直接拮抗AngⅡ使血管有效扩张；也可对肾素、醛固酮分泌做出抑制，促进肾小球滤过率增加；还能对平滑细胞增生做出抑制，预防血管重塑。研究指出，无论是代偿期，或是失代偿期，心钠肽（ANP）和信使（mRNA）表达均会出现增加，而BNP mRNA表达增加只出现在失代偿期，因此向失代偿期过度评价时，BNP可作为重要指标［5］。

2 慢性心力衰竭的治疗药物

2.1 强心苷类药物 强心苷类药物指可加强心肌收缩力的药物，地高辛为此类药物中较为常用的。地高辛是洋地黄类药物，具有强心作用。研究发现，心衰合并房颤心室率单独采用地高辛控制时，长期生存率并不能改善，但联合β受体阻滞剂后，静息状态下、活动状态下的心室率均能得到有效控制，且病死率可有效降低［6］。临床实践发现，地高辛长期应用后，一旦停用，患者心功能会出现恶化，并加重临床症状、降低运动耐量。目前慢性心力衰竭一线治疗中，洋地黄类药物正在逐渐退出，2021年由欧洲心脏病学会年会（ESC）制定的《2121ESC急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》推荐该药物的级别已经降低到Ⅱb类。

2.2 利尿剂20世纪40年代，临床开始采用利尿剂治疗慢性心力衰竭，截至目前，此类药物在该疾病治疗中仍发挥重要作用。利尿剂应用后，水钠潴留情况可在短时间内纠正，促进临床症状改善，常用于治疗急慢性心力衰竭，但治疗期间低血钠、低血钾等不良现象较易出现，且长期死亡率也并不能改善［7］。研究发现，心力衰竭时，会增加抗利尿激素的分泌，并激活RASS系统和交感神经系统，继而降低心输出量、减弱肾脏功能，最终造成反复容量负荷过重［8］。根据作用部位，可将利尿剂分为3种：①髓袢利尿剂：呋塞米、托拉塞米、布美他尼为主要药物，其中呋塞米临床较为常用。佟刚等［9］采用呋塞米和托拉塞米联合进行对于124例慢性心力衰竭患者经5 d的连续治疗后，呋塞米组的疗效明显低于托拉塞米组，且托拉塞米组的心型脂肪酸结合蛋白水平、血清可溶性生长刺激表达基因2蛋白（T2）S蛋白水平明显优于呋塞米组，说明该疾病治疗时托拉塞米的疗效要更优于呋塞米，可更加有效地保护心肌细胞。②噻嗪类利尿剂：患者有正常的肾功能，但体液潴留轻度存在，且合并高血压时，噻嗪类药物可考虑应用。氢氯噻嗪的利尿效果较为持久、温和。徐丛聪等［10］以老年慢性心力衰竭患者为研究对象，对照组采用常规药物治疗，观察组除常规药物外加用硝普钠、氢氯噻嗪治疗，经2周治疗后，观察组治疗总有效率、心功能分级明显优于对照组，同时观察组治疗后的新功能指标和血清炎症因子水平也明显优于对照组，说明氢氯噻嗪可使患者心脏功能显著改善，且心力衰竭程度也可以有效减轻。当氢氯噻嗪的用药剂量达到最大，而增量效果并未出现时，可考虑联合使用螺内酯。③醛固酮受体拮抗剂：其可分为两种，一种是选择性的，主要药物是依普利酮，另一种是非选择性的，主要药物为螺内酯、安体舒通。李珂［11］采用依那普利联合螺内酯治疗慢性心力衰竭，在对照组（给予常规治疗，包含强心、利尿等）、观察组（常规治疗+螺内酯）经8周治疗后，观察组总有效率达到98.25%，显著高于对照组82.46%，同时观察组心功能指标与血脂指标结果均明显优于对照组，说明螺内酯具有一定的改善慢性心力衰竭患者心功能及临床症状的作用，作为醛固酮受体拮抗剂应用于心衰的治疗，能够阻断醛固酮效应，抑制心肌重塑，改善心衰的远期预后。

2.3 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）ACEI可对血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）做出抑制，避免其转化为AngⅡ，从而降低循环血液和局部组织中的AngⅡ浓度，促进其对血管收缩效应减轻；同时可降低AT1表达，减少局部声场的醛固酮，使心肌缺血得到改善，逆转心室重塑，改善心功能［12-13］。ACEI还能减少缓激肽的降解，升高缓激肽的浓度，增加前列腺的生成，使血管得到扩张，进而心肌耗氧量减少，避免心肌细胞发生增生［14］。依那普利是临床较为常用的ACEI，研究发现，纽约心功能分级（NYHA）功能处于Ⅱ～Ⅲ级的心衰患者治疗中加入该药物后，全因死亡率、再住院率、心血管死亡率均可明显降低［15］。严重心衰患者除传统治疗外，加用依那普利后，降低27%的全因死亡率。卡托普利在慢性心力衰竭治疗中的应用也比较广泛，经赵亚珍等［16］以127例老年慢性心力衰竭患者为研究对象，分别采用了对照组63例采用依普利酮（25 mg/次，1次/d）治疗，观察组在对照组基础上加用卡托普利（12.5mg/次，3次/d）治疗，经8周治疗后，观察组治疗总有效率（95.31%）显著高于对照组（84.13%）；同时观察组治疗后心功能、BNP水平及微管连接蛋白（nexilin）水平明显优于对照组，提示卡托普利加用后能显著改善慢性心力衰竭的临床症状，促进患者心功能优化，并使心脏负荷减轻，使患者的心功能和生活质量得到进一步提高。

2.4 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与ACEI一样，可对交感神经活性、肾素活性做出抑制，使心室重塑得到逆转，但其具体的药物作用还不完全相同于ACEI。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可直接在心脏、肾脏、AT1受体发挥作用，阻碍AngⅡ结合其受体；同时可将各种AngⅡ的生成途径阻断，促进扩张外周血管，缓解水钠潴留情况，减轻心脏负荷；此外，该药物应用后，可升高AngⅡ水平，并使AngⅡ2型受体（AT2）被激活，开放钾离子通道，保护心肌细胞，促进心功能改善。氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦均是目前常用的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，疗效各异。王泽霞等［17］以冠心病合并慢性心力衰竭的患者为研究对象，对照组采用琥珀酸美托洛尔缓释片治疗，起始剂量23.75 mg/次，1次/d，剂量视患者病情、耐受情况逐渐增加，直到剂量达到47.5～95.0 mg/次，1～2次/d，观察组在对照组基础上加用缬沙坦治疗，80 mg/次，1次/d，连续治疗2个月后，观察组心功能指标、心肌重塑指标、血管内皮功能指标的观察结果均明显优于对照组，这是因为缬沙坦可促进AngⅠ受体和AngⅡ受体结合，使小血管紧张性有效减小，从而能够扩张血管，促进心力衰竭症状减轻。氯沙坦治疗慢性心力衰竭时，同样具有改善心功能、缓解病情的作用，庹远忠等［18］为考查氯沙坦联合阿托伐他汀治疗慢性心力衰竭的临床效果，观察组采用（氯沙坦+阿托伐他汀），对照组采用（阿托伐他汀）经过8周连续用药后，观察组总有效率（94.83%）显著高于对照组（82.76%），且观察组左室收缩末期内径显著低于对照组、左室短轴缩短率及左室射血分数显著高于对照组，提示氯沙坦的治疗效果良好，原因是氯沙坦能特异性结合AT1，并对AngⅡ于AT1受体的结合做出选择性的阻断，抗衡AT1受体，促进血管扩张，稳定血压，并使心功能改善，抑制病情进展。由此可见，观察组效果比对照组效果更佳。

2.5 血管扩张剂 慢性心力衰竭治疗中，血管扩张剂也为常用药物类型之一，其可将动静脉张力降低，使患者症状得到改善。单硝酸异山梨酯是临床主要使用的血管扩张剂，王婷等［19］利用该药物治疗慢性心力衰竭患者时，采取对比研究的方式，对照组仅采用环磷腺苷葡胺（180 mg/次，加入250 ml氯化钠注射液中静脉滴注，1次/d）治疗，研究组除对照组药物外，还联合单硝酸异山梨酯（20 mg/次，利用250 ml葡萄糖溶液中静脉滴注，1次/d）治疗，连续治疗4周后，研究组临床疗效、心功能、心力衰竭标记物的观察结果均明显优于对照组，证实单硝酸异山梨酯具有一定的治疗价值。单硝酸异山梨酯能将一氧化氮释放出来，并作用于鸟苷酸环化酶，实现松弛血管平滑肌的作用，进而使回心血量降低，减轻心脏负荷；同时该药物还可以扩张静脉，通过在外周潴留血液，有效地减少回心血量，进而使左心室舒张末期容积降低，促进心肌收缩及舒张能力增强，最终使呼吸困难等症状得到缓解。

奈西立肽是一种新型的血管扩张剂，具有利尿、利钠作用，同时可将RAAS阻断，并可扩张血管，相似于机体分泌的BNP。美国FDA在2001年批准奈西立肽可用于治疗心力衰竭，认为给药后呼吸困难程度可有效减轻，促进心衰症状缓解，并能使肺动脉楔压降低。王保中等［20］以急性充血性心力衰竭患者为研究对象，其病情处于急性失代偿期，且静息时存在呼吸困难，除基础标准治疗外，分组采用奈西立肽、安慰剂治疗，发现与安慰剂相比，奈西立肽可显著降低肺动脉楔压，但在改善呼吸困难程度方面两组效果基本相当。

2.6 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂能够选择性的结合β肾上腺素受体，发挥拮抗神经递质和儿茶酚胺激动β受体的作用。目前，在各类心血管疾病治疗中，β受体阻滞剂广泛应用，而用其治疗慢性心力衰竭时，主要发挥以下两方面药理作用［21-23］：①该药物能将交感神经活动减少，避免心肌β1受体在儿茶酚胺下过度的暴露，促进心肌β1受体功能恢复到正常状态，进而增强心肌收缩力，实现心功能改善的治疗目的；②减慢心率，延长舒张期充盈时间，增加舒张末期的充盈量，促进心肌顺应性改善，降低心肌张力。比索洛尔、美托洛尔是β受体阻滞剂中的代表性药物，二者的选择性均较高，都能对交感神经系统做出抑制，促进心室重构延缓，改善心功能。杨瑜娜等［24］为了考查比索洛尔治疗高血压合并慢性心力衰竭患者的临床治疗效果，与其仅给予常规治疗的对照组相比，4周后，观察组总有效率达到100.00%，显著高于对照组的78.79%，同时观察组的血压水平、心脏功能明显优于对照组。该研究结果说明，比索洛尔不仅能将高血压患者的血压水平降低，并且可以使心路衰竭症状改善，能有效控制疾病进展。郑伟等［25］在常规治疗基础上，利用缓释美托洛尔治疗NYHA心功能处于Ⅱ～Ⅲ级的心衰患者，结果显示，降低了35%的死亡率。由此证明了β受体阻滞剂非常适合治疗心力衰竭，所有稳定的收缩性心衰的患者，只要无禁忌症均应接受一种β受体阻滞剂的治疗，长期治疗具有改善心功能、抗心律失常、降低心力衰竭患病率和病死率的作用。

2.7 钙拮抗剂 钙拮抗剂，也称之为钙通道阻滞剂，其可将心肌、血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道阻断，防止细胞外的钙离子流到细胞内，进而降低细胞内钙离子水平，改变组织器官功能。根据具体结合点，钙拮抗剂可细分为四大类：一是双氢吡啶类，以硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼群地平等为代表药物；二是苯噻氮类，代表药物为地尔硫；三是苯烷胺类，代表药物为维拉帕米；四是三苯哌嗪类，代表药物包含氟桂利嗪、桂利嗪等。向海等［26］采用硝苯地平治疗组和常规组进行对比后，慢性心力衰竭合并室性心律失常患者应用硝苯地平缓释片治疗后，与常规治疗组相比，硝苯地平组治疗总有效率升高8.89%，达到97.78%，而常规治疗组的总有效率仅有88.89%；此外，硝苯地平组也显著地改善了血流变指标、中心动脉压及外周静脉压水平。上述结果说明，硝苯地平作为钙离子拮抗剂，可对钙离子做出选择性的拮抗，保持血浆中钙离子浓度平衡，进而有效预防冠状动脉痉挛，防止心肌过度收缩，促进心功能改善。另有江宇生［27］以100例冠心病快速房颤伴急性心力衰竭患者为研究对象，参照组采用乙酰毛花苷注射液治疗，0.2 mg/次，溶于20 ml 5%葡萄糖注射液中静脉滴注，静脉缓慢注射，1～2次/d，联用3 d；研究组在参照组基础上加用维拉帕米，5 mg/次，溶于10 ml 5%葡萄糖注射液中静脉注射，1～2次/d，联用3 d；经上述治疗后，研究组治疗总有效率（94.00%）显著高于参照组（76.00%）；研究组的左心室舒张末期内径、心室率显著低于参照组，而左心室短轴缩短率、左心室射血分数显著高于参照组。研究结果表明，维拉帕米能够阻止钙离子的内流，降低舒张期心脏的去极化速度，使窦房结冲动及传导受到有效抑制，进而将动脉压降低，并使心脏负荷减轻，同时还可扩张支气管，呼吸困难等症状得到有效改善。

2.8 非强心苷类正性肌力药物 米力农属于磷酸二酯酶抑制剂，张玉卓等［28］对采用于米力农治疗慢性Ⅱ充血性心力衰竭的临床研究显示，与进行常规治疗的对照组相比，观察组加用米力农（以静脉注射方式给药），先按50 μg/（kg·min）用量给药，再按0.5 μg/（kg·min）用量给药，1次/d，治疗6周后明显改善了心功能参数参数，提高了治疗有效率，但观察组死亡率却略高于对照组。但刘小毅［29］的临床观察表明，重症心衰患者短期应用该药物治疗时，炎症反应和细胞凋亡有所减轻，且心肌损伤也不会加重。梁可建等［30］在用米力农注射液治疗老年慢性心力衰竭患者后，明显改善心衰症状及心功能疾病。因此认为，急性心力衰竭、难治性心力衰竭应用米力农治疗时，采取短期小剂量静脉给药后，可获得确切的疗效，且安全性较高，利于促进患者生活质量的提高。收缩性急性心力衰竭因心肌抑制导致时，特别适合采用米力农治疗，疗效良好。此外，慢性心力衰竭患者病情急性恶化、肺动脉高压合并右心功能不全患者，均可采用米力农短期辅助治疗。

左西孟旦是一种新型正性肌力药物，为Ⅰ类钙增敏剂，作用包含扩张血管、增加心脏功能等，其通过直接作用或变构调节，促进肌钙蛋白C和Ca2+的亲和力升高，进而使心肌收缩力增加，促进血流动力学参数在短期内改善，较为适合治疗急性心力衰竭［31］。周倩［32］以慢性心力衰竭患者为研究对象，对比多巴酚丁胺与左西孟旦的疗效，左西孟旦与多巴酚丁胺相比，左西孟旦可显著提高24 h血流动力学达标率，可以使患者心脏的前后负荷有所降低。但是值得注意的一点是：左西孟旦主要用于心衰的短期治疗，对于严重的肝肾功能不全的患者，应禁止使用该药，并应对其他生命体征做好密切监测。

3 慢性心力衰竭的中医药治疗

中医认为，慢性心力衰竭属于“心痹”“心水”等疾病范畴，本虚标实，虽病位在心，但密切相关于肾脏、肺脏和脾脏。近年来，随着中医对该疾病认知的加深，越来越多的治法及方剂应用到临床治疗中，取得较好效果。

3.1 治法

3.1.1 温阳利水法 赵丽萍等［33］利用温阳利水法治疗充血性心力衰竭患者，可对血栓形成做出有效抑制，并改善心室重构，延缓心室重构速度，说明该中医治法有助于将患者心脏功能改善。刘素娟等［34］开展临床试验时，以阳虚水泛型慢性心力衰竭患者为研究对象，采用温阳利水法治疗，结果发现实验组的有效率达到95.83%，显著高于对照组的82.29%，提示温阳利水法可促进治疗效果升高，同时预后效果也能明显改善。

3.1.2 益气活血法 刘辉［35］在对慢性心力衰竭患者应用常规西药治疗时，加用益气活血法治疗后，显著升高治疗总有效率，可达到96.25%，同时心功能、6 min步行距离、左室射血分数均得到明显改善，说明该治法不仅能促进临床症状改善，且可将心肌供血改善，增强心肌收缩力，最终使整体疗效升高。

3.1.3 泻肺利水法 经臧冬梅等［36］利用泻肺利水法治疗心力衰竭的患者，临床症状及心功能进一步改善、左室射血分数升高、心室重构也得到有效抑制。

3.2 常用方剂 苓桂术甘汤方剂中，君药为茯苓，具有利水、渗湿、补中的功效；臣药为桂枝，可温通血脉；佐药为白术，发挥健脾运气、燥湿的功效；甘草对诸药做出调和，并发挥补中益气的作用。现代药理研究发现，茯苓、桂枝、白术均可对心肌细胞发挥保护作用，使心室重构得以改善，并减少心肌细胞凋亡。研究发现，慢性心力衰竭应用苓桂术甘汤加减治疗后，临床疗效、临床症状及心功能均得到明显改善［37］。真武汤的方剂组成包含附子、生姜、茯苓、白术、白芍等，诸药合用共同发挥利水化湿、温肾助阳的功效，研究认为，慢性心力衰竭应用该方剂治疗后，心肌收缩力能够明显增强，并促进微循环和心肌供血改善［38-39］。血府逐瘀汤、保元汤属于中医经验方，两方相合并加入山楂、葛根和三七粉后，活血化瘀作用能明显增强，在气虚血瘀型慢性心衰治疗中更为适用［40］。

综上，临床以药物治疗慢性心力衰竭患者时，可采用的具体药物比较多，且随着相关研究的深入，各种新型药物不断被研发出，但尽管如此，该疾病患者的远期死亡率仍比较高，整体预后并不理想，还需在现有药物的基础上开展更加深入的研究，探索出效果更佳的治疗药物及方案，以弥补现有不足。