浅析糖尿病脑病研究进展

于丽，严利君，权青云

1.武警兵团总队医院门诊部，新疆乌鲁木齐830018；2.武警新疆总队医院内分泌科，新疆乌鲁木齐830091；3.武警陕西总队医院老干部病区，陕西西安710054

糖尿病是一种以血糖升高为主要表现的代谢紊乱综合征，发病率呈逐年上升趋势，由于人们对糖尿病的重视程度增高，早期诊断、早期治疗，糖尿病急性并发症如酮症酸中毒等已明显减少， 而随着糖尿病病程的延长，糖尿病慢性并发症越来越多，其中糖尿病神经系统并发症检出率达50%以上， 糖尿病脑病是其中最严重的并发症。 早在1965 年，Nielsen 就提出了DE 的概念， 但由于当时人们对糖尿病引起神经系统损害认识不够，并缺乏相应的检测手段，故不能详细描述DE 的发病机制。 近年来随着新的检测手段，如MRI、PET、肌电图、神经活检等应用，DE发病机制的研究有了很大进展， 其诊断和治疗也有了一定进展。

1 DE 相关发病机制

1.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是由于胰岛素受体抗体的出现， 人体各组织对胰岛素作用的敏感性降低。 IR 是2 型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus，T2DM）的核心病因，同时，其也存在在葡萄糖耐受较差、具有高胰岛素血症的非T2DM 患者中。在糖尿病前期、T2DM 患者中，IR 与其脑部的受损、痴呆间相关。 胰岛素是十分关键的神经营养因子[1]。 处于胰岛素受体的介导下， 血液中的胰岛素会经过血脑屏障（blood brain barrier，BBB）上的载体透过BBB进入脑内。 胰岛素能够调节神经递质、 突触的可塑性，在学习、记忆等方面具有十分关键的作用[2]。在出现外周IR 后，脑脊液胰岛素总数有所下降，且与血清胰岛素间的比值逐步减少，由此说明了，外周IR对于血脑屏障转运胰岛素的功能有影响。

人体大脑中几乎所有神经细胞都具有胰岛素受体的表达，但不同位置亚型不尽相同，因此，胰岛素在不同脑部区域具有的作用不尽相同[3]。胰岛素可以与海马神经元胰岛素受体间彼此结合， 让认知功能逐步提升，但是，在海马神经元细胞胰岛素受体出现下调后，会使得依赖于海马的学习能力受到损伤，在糖尿病患者的脑组织中， 胰岛素受体的酪氨酸激酶活性降低， 使得胰岛素受体底物蛋白1 （insulin receptor substrate protein 1，IRS-1） 或IRS2 上的酪氨酸残基磷酸化水平降低，PI3K-AKT 信号通路对脑部细胞的能量代谢具有影响， 胰岛素受体的表达逐步下降[4]。这会对由其所调控的海马区域认知功能带来影响。

1.2 神经元损伤

由于糖尿病患者G 蛋白活性降低，其对钙通道的抑制作用减弱，Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性增强， 使得钙离子通道兴奋性增强，引起钙离子内流增多，从而导致线粒体电子传递被阻断、大量自由基被释放[5]。线粒体在细胞中十分关键， 其参与到能量代谢、 凋亡中。 因为神经元基本上完全依赖于线粒体所生成的ATP 给予能量，维持好线粒体的稳态，加之能量的生成十分关键[6]。处于Ca2+、自由基下，线粒体膜内外的各个结合点能够生成线粒体膜通透性转换孔， 线粒体膜通透性增高，导致神经元细胞凋亡。

DE 患者神经生长因子的含量在身体其他脏器如胃或是心房中同非糖尿病患者不具有变化， 但在神经系统中差异显著，比如，在海马区具有较多的含量，而在坐骨神经中有所下降，在传出和传入迷走神经中减少； 这些神经生长因子的含量分布不均提示出DE 患者极有可能出现逆向轴索运输损伤， 进而引发神经元细胞生长、分化功能障碍，最终引起神经元代谢障碍或神经元退行性病变。

1.3 海马突触结构可塑性

在DE 患者脑组织病理检查中发现脑组织呈弥漫性退行性改变，并且伴有大量神经元丢失和神经脱髓鞘现象[7]。脑核磁弥散张量成像检查发现T2DM 患者不同程度出现大脑皮层萎缩和海马、杏仁核萎缩。

DE 患者出现认知功能障碍和海马的整合性变化关系密切，特别是海马突触结构的可塑性变化，其主要表现为突触结构异常， 这种结构异常会随着糖尿病病程的延长而表现得更加明显。

神经生物学研究认为， 由于海马神经细胞的突触有信息传递、递质释放的功能[8]，海马在学习和记忆的产生中作用重要。 突触可塑性被认为是学习记忆的神经生物学基础。海马神经细胞突触的数量、突触前囊泡的大小和密度、突触间隙宽度、突触接触面的曲度以及突触后致密物质的厚度被称为突触可塑性[9]。 DE 患者因IR、糖尿病本身代谢紊乱和微血管病变所致导致突触可塑性发生变化， 如海马突触数量显著减少，突触结构变性，突触间隙狭窄或增宽，突触连接间断影响突触功能[10]，从而导致空间学习记忆障碍。

2 DE 诊断

DE 目前无明确的统一诊断标准，目前被普遍接受的诊断要求具体如下。

2.1 临床表现

①有明确糖尿病病史或糖耐量异常； ②学习能力、语言能力等均有所降低，同时，还会出现淡漠、反应迟钝等，十分严重的无法自理生活；③排除因为其他原因所引发的认知功能降低， 并与血管性痴呆间鉴别。

2.2 辅助检查

2.2.1 认知功能筛查需要应用 ①简易智能量表（MMSE）；②蒙特利尔认知评估量表（MoCA）；③韦氏智能量表；④韦氏记忆量表。

2.2.2 神经影像学 脑MRI 可以对脑结构进行检测，弥散张量成像（DTI）对海马及杏仁核萎缩的检出率为78%，MRI 常规序列检出率为57%[11]。 H-MRS 能够对脑内代谢物进行检测、 脑PET-CT 能够对β 淀粉样蛋白进行检测。

2.2.3 神经电生理学 事件相关电位中P300 的潜伏期可评价认知功能。

3 DE 治疗

3.1 糖尿病治疗

由于糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明，目前仍缺乏病因治疗。临床中主要遵循早期和长期、积极而理性、综合治疗和全面达标、治疗措施个体化等原则， 对糖尿病患者进行疾病教育、 医学营养治疗、运动治疗、血糖监测和药物治疗、体质量管理[12]。将血糖控制在较理想的范围内， 避免血糖过高或过低加重脑损害。 胰岛素早期治疗防治DE 作用明显。

3.2 药物治疗

（1）脑循环促进剂：①钙通道阻滞剂：尼莫地平是第2 代二氢吡啶类钙拮抗剂药物，其主要作用是通过扩张脑血管来增加脑血流量， 此外尼莫地平还可以改善钙依赖性突触可塑性的改变[13]。 ②麦角生物碱类：尼麦角林片可扩张脑血管，提高脑部供氧[14]。③银杏叶提取物：其包括黄酮类、萜类，可以清除自由基，保护好血管内皮，并增强局部脑血流，以提升脑循环。

（2）脑代谢改善剂：吡咯烷酮类中的吡拉西坦，可以提升腺苷酸激酶的活性，增强脑循环，提升皮层细胞的代谢率，保护好神经元。

（3）抗氧化剂抗氧化剂对DE 的治疗具有相应的效果：①维生素E：能够对脂质过氧化进行抑制，长时间应用可以减少发生DE 的概率。②褪黑素：可以提升多种抗氧化酶的活性，清除自由基，对脂质的过氧化反应保护细胞结构进行抑制、避免引发DNA 受损。

（4） 其他药物治疗血管紧张素转换酶抑制剂类药物：依那普利能够降低糖尿病性脑血管损伤；降低胰岛素抵抗能够减少DE 的危险性或者延缓DE 的发展， 早期使用胰岛素能延缓或阻止糖尿病所致海马形态学改变。

3.3 认知功能障碍治疗

（1） 轻度认知功能障碍可以应用综合性干预：①地中海饮食法，包括各类瓜果蔬菜、鱼肉、五谷杂粮、豆类等。②进行体育训练。③进行认知功能锻炼。④摄取更多的维生素E、微量元素。

（2）中、重度认知功能障碍除运动、认知训练等，需要应用增强认知类药物。①乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂：对于盐酸多奈哌齐，其是乙酰胆碱酯酶抑制剂， 能够具有特异性地对脑中乙酰胆碱酯酶的活性进行抑制，进而提升乙酰胆碱的总浓度[15]。 可以延缓DE 患者的记忆力下降，改善其认知功能，提高患者的生活自理能力。

②N-甲基-D-门冬氨酸盐 （NMDA） 受体拮抗剂：对于盐酸美金刚，其是新兴的非竞争性的NMDA受体拮抗剂，其能够对N-甲基-D-天冬氨酸受体发挥出具有选择性的拮抗作用，对其兴奋性进行调节，进而保护好神经细胞功能；对于盐酸美金刚，其还能够促进脑源性神经释放出更多的营养因子， 让神经细胞功能、认知功能均逐步恢复[16]，可以提高DE 病患者认知功能及生活能力。

3.4 中药治疗

临床中参照患者相关的情况， 对其进行辨证施治，施予中药联合治疗，对于延缓DE 发展进程具有价值。

目前发现的中药治疗途径主要有3 个： ①促进DE 患者脑部胰岛素信号通路的相关功能 （比如，PI3K-AKT 信号通路）尽早恢复，以增强认知功能[17]。②通过抑制海马神经细胞的凋亡， 从而改善认知功能。 对于糖尿病动物模型，在其海马区域中，具有星形胶质细胞过度活化，加之部分神经炎症反应，进而对神经元细胞带来影响。 ③对各类神经炎症反应进行抑制，能够促进神经元细胞逐步恢复。

3.5 心理治疗

心理治疗对DE 的治疗效果非常明显[18]，常用两种治疗方法：①行为疗法，主要是通过塑造、奖励、惩罚等奖惩手段来改善患者的总体认识功能， 从而达到可矫正患者的不良行为如吸烟、饮酒、暴饮暴食、高盐高脂饮食的目的。②支持疗法，给患者提供能感受到愉快、 被关爱的环境。 使患者愿意接受躯体活动、认知功能、情感训练以及人际交往等。 专业系统的心理治疗可延缓DE 患者的生命， 并提高的生活质量。