胰岛素泵治疗2 型糖尿病的新进展

覃晓春

柳州市红十字会医院内科，广西柳州 545000

据调查，我国糖尿病发病率已经超过了10%，60岁以上老年人，糖尿病患病率超过了20%，其中绝大多数糖尿病患者并未经过系统的诊断， 可见我国防治2 型糖尿病的严峻形势[1]。 相关研究显示，2 型糖尿病高危人群标化流行率为79.26%，年龄、文化程度、超重及肥胖是2 型糖尿病的危险因素[2]。 2 型糖尿病患者胰岛素分泌不足， 既往研究证实早期应用胰岛素治疗能够稳定血糖， 但在胰岛素治疗中容易有低血糖的风险。 胰岛素泵能够模拟生理胰岛素输送的方式， 用于2 型糖尿病患者治疗中能够诱导长期的糖代谢控制，与传统胰岛素治疗有很大的不同。随着对胰岛素泵治疗的研究不断深入， 其在2 型糖尿病治疗中显示出良好的效果， 已经成为临床研究的热点。 该文对胰岛素泵治疗2 型糖尿病的优势及临床应用进行了综述。

1 胰岛素泵治疗2 型糖尿病的优势

1.1 模拟生理胰岛素分泌

2 型糖尿病患者传统胰岛素用药方案大多是患者晚间睡前使用长效胰岛素稳定血糖， 然而这一用药方案可能使患者出现夜间低血糖情况。 而胰岛素泵能够完全模拟人体正常胰岛β 细胞的活动，胰岛素分泌较为稳定，夜晚仅输出微量的胰岛素，能够大幅减少夜间低血糖的发生[3]。 既往研究发现，夜间是患者应用胰岛素治疗发生低血糖的高发时期， 另外凌晨也是高血糖的高发时期， 利用胰岛素泵能够在接近凌晨期间自动增加胰岛素输入可以减少凌晨高血糖的发生[4]。 整体看来，与传统应用中长效胰岛素治疗2 型糖尿病患者的方案相比， 应用胰岛素泵能够有效、灵活控制胰岛素输入剂量，可以减少患者血糖波动情况。

1.2 胰岛素输入精确

胰岛素泵对胰岛素的输注精度能够在0.1 U 以下，部分患者对于胰岛素用量十分敏感，在治疗期间使用小剂量的胰岛素即可达到理想、 稳定血糖的效果，而胰岛素泵显然具有独特的优势[5]。 在糖尿病患者采用胰岛素泵注射治疗的过程中采用48 段基础率输注模式， 能够提高胰岛素泵输注胰岛素剂量的精确性，能够更有效稳定2 型糖尿病患者的血糖[6]。

1.3 便于患者生活，减轻经济压力

以往采用胰岛素治疗2 型糖尿病患者， 患者每日需要多次皮下注射胰岛素快速稳定血糖， 尤其是对于应用短效胰岛素治疗的患者而言， 每日皮下注射的次数较多，多次皮下注射，不仅可能会影响胰岛素吸收的稳定性，也容易造成患者穿刺部位红肿，增加了患者的痛苦[7]。 而应用中长效胰岛素治疗，患者必须按照医嘱在规定的时间内进食， 夜间也有发生低血糖的风险。 将胰岛素泵应用于2 型糖尿病患者的治疗中能使患者的血糖在白天及夜间保持稳定，患者可以自由安排活动及睡觉时间， 能够提高患者生活的自由度[8]。 此外，2 型糖尿病患者应用胰岛素泵早期补充胰岛素，能够有效稳定血糖，同时也可以减少低血糖的发生，可以有效缓解糖尿病的病情，而减少因低血糖等并发症带来的医疗费用。

2 胰岛素泵治疗2 型糖尿病的生物学效应

2.1 调节胰岛β 细胞功能

2 型糖尿病患者存在不同程度的胰岛β 细胞功能受损情况，胰岛β 细胞功能受损会进一步使胰岛素分泌减少，加重糖尿病病情，形成恶性循环。 所以尽早降低血糖、阻止胰岛β 细胞功能进一步受损尤为重要[9]。 在初诊2 型糖尿病患者的治疗中，应用短期胰岛素泵强化治疗可以达到理想的降糖效果，同时研究证实能够改善患者胰岛β 细胞的功能。 葡萄糖具有脂毒性的特点，糖尿病患者胰岛素β 细胞内脂质含量过多会促使胰岛β 细胞凋亡，从而加重病情[10]。 近年来的临床研究证实，对新诊断的2 型糖尿病患者应用外部泵持续皮下注射胰岛素治疗可以显著减轻高血糖对胰岛β 细胞的脂毒性作用，可以使胰岛β 细胞处于休息状态，从而促进其恢复[11]。

2.2 减轻胰岛素抵抗

高血糖的糖毒性及脂毒性的作用会使患者胰岛素敏感性减弱，进而出现胰岛素抵抗现象。相关研究发现，2 型糖尿病患者的血糖水平、体质量、血脂指标及胰岛素抵抗指数明显高于糖尿病前期患者及健康人群， 胰岛素抵抗与血糖水平及三酰甘油水平呈显著正相关， 高三酰甘油及低高密度脂蛋白水平是胰岛素抵抗的危险因素[12]。 国内一项临床研究中对新诊断的2 型糖尿病患者利用了短期胰岛素泵强化疗法， 研究结果显示患者治疗后各项血糖指标水平明显下降，此外患者胰岛素抵抗指数也大幅下降[13]。这一研究结果也与徐建宾等[14]研究结果基本一致，说明将胰岛素泵应用于临床中能够减轻初诊2 型糖尿病患者胰岛素抵抗现象。

2.3 减轻氧化应激反应

氧化应激反应是指人体内氧化与抗氧化作用失衡，参与到多种疾病的发生及进展过程中。在糖尿病发生及进展中，现有研究认为氧化应激反应参与到胰岛素抵抗过程中，氧化应激反应发生后，相关的高活性反应分子会激活细胞内多种应激敏感信号通路，从而加重胰岛素β 细胞损伤及胰岛素抵抗现象[15]。此外，氧化应激反应也参与到糖尿病足、糖尿病肾病等严重并发症的发生及进展中， 如糖尿病足溃疡患者氧化应激因子水平明显高于2 型糖尿病患者。 因此， 在2 型糖尿病患者治疗中减少氧化应激反应尤为重要。

在楼时先等[16]的研究中，初诊2 型糖尿病患者在应用胰岛素泵强化治疗后，超氧化物歧化酶、还原型谷胱甘肽指标与用药前相比显著下降， 同时这两项指标下降幅度明显高于口服二甲双胍治疗的糖尿病患者， 可见胰岛素泵强化治疗能够显著减轻初诊2 型糖尿病患者的氧化应激反应。涂丹等[17]的研究中发现应用胰岛素泵强化治疗2 周后， 病程3 个月以内的2 型糖尿病患者8-iso-PGF2a 氧化应激指标水平下降幅度稍大于病程1～5 年及病程5 年以上的糖尿病患者，可见胰岛素泵短期强化治疗，对于病程较短的糖尿病患者改善氧化应激的作用更为突出。

2.4 下调炎症因子水平

炎症因子的大量释放会加重机体炎症反应，从而诱发糖尿病患者糖尿病足、 糖尿病肾病等严重并发症，甚至会导致糖尿病足患者发生溃疡，增加手术及截肢的风险。 在国内一项对初诊的2 型糖尿病患者的研究中， 分别对患者应用胰岛素多次皮下注射及胰岛素泵治疗， 发现胰岛素泵治疗组患者治疗两周后血糖达标时间更短，IL-6、TNF-α 炎症因子水平显著下降，明显低于胰岛素多次皮下注射组，可见胰岛素泵能够更有效地下调2 型糖尿病患者炎症因子水平，减轻机体炎性反应[18]。

3 胰岛素泵治疗2 型糖尿病的临床应用

3.1 胰岛素泵短期强化治疗

初诊的2 型糖尿病患者如果能够有效控制血糖就可以得到长期的缓解，预后相对较好。目前胰岛素泵短期强化治疗被广泛地应用于初诊2 型糖尿病患者的治疗中，能够快速降低患者血糖水平，同时也能够在短时间内逆转糖脂毒性。既往研究表明，胰岛素泵对于初诊2 型糖尿病患者有良好的治疗效果，其疗效优于多次皮下注射胰岛素治疗方案， 初诊2 型糖尿病患者短期胰岛素泵强化治疗后胰岛细胞功能显著改善[19]。

因为部分糖尿病患者早期症状不典型， 在就诊时往往病情较为严重，对于这类糖尿病患者，胰岛素泵也作为一种血糖控制的有效手段。 国外有研究将胰岛素泵用于长期糖尿病患者治疗中， 研究发现餐后血糖水平较低的长期糖尿病患者在胰岛素泵治疗后疾病可有效缓解，但这项研究样本数较少[20]。 另有一项临床研究中， 将胰岛素泵用于长期2 型糖尿病患者的治疗中，60 例患者分别采用胰岛素泵、 长期皮下注射胰岛素等方案治疗， 研究发现胰岛素泵治疗患者低血糖发生率较低， 应用传感器增强胰岛素泵治疗患者的葡萄糖水平及低血糖发生率最低[21]。综合来看，胰岛素泵短期强化治疗，对于多数初诊及病程较长的2 型糖尿病患者在糖尿病缓解、 稳定血糖等方面有着积极的作用。

3.2 胰岛素泵联合降糖药物治疗

在以往的研究中， 胰岛素联合降糖药物治疗2型糖尿病患者能够取得比胰岛素单一用药治疗更好的效果， 因此临床上也越来越多联合应用胰岛素泵与降糖药物治疗糖尿病患者。 二甲双胍是治疗糖尿病患者的一线用药， 胰岛素泵联合二甲双胍是治疗2 型糖尿病患者常见的治疗方案。 在多项研究中，胰岛素泵联合二甲双胍治疗， 能够更有效地下调2 型糖尿病患者的血糖水平， 疗效优于单一胰岛素泵治疗的效果，能够更有效地改善患者胰岛β 细胞功能及胰岛素抵抗现象[22]。

西格列汀是一种DPP-4 抑制剂，是一种新型口服降糖药物与二甲双胍等传统降糖药物相比， 发生低血糖等不良反应的风险更低， 尤其适用于老年糖尿病患者。近年来，基于2 型糖尿病患者尤其是老年患者血糖控制需要及用药安全性的考虑， 西格列汀与胰岛素泵也被联合用于临床治疗中。 在胡静艳[23]的研究中，胰岛素泵+西格列汀治疗组患者治疗1 周后，空腹血糖等血糖指标明显下降，降幅大于胰岛素泵治疗组； 患者治疗后ADP、APAF1 指标水平显著下降，低于胰岛素泵治疗的患者，可见胰岛素泵联合西格列汀能够更有效地降低2 型糖尿病患者血糖指标，改善凝血因子水平，可能对2 型糖尿病患者心血管具有一定的保护作用。 顾蕾等[24]的研究也证实了联合应用胰岛素泵与西格列汀能够显著改善初诊2型糖尿病患者胰岛细胞功能，取得理想的控糖效果。此外， 近年来也有关于胰岛素泵联合维格列汀等DPP-4 抑制剂治疗糖尿病的研究， 但其效果及安全性还需要更多的大量样本临床研究证实。

瑞格列奈是一种格列奈类降糖药物， 能够促使钙通道开放，诱导胰岛素分泌。以往在临床上多与二甲双胍联用治疗饮食控制及运动疗法难以有效控制血糖的2 型糖尿病患者， 近年来关于胰岛素泵联合瑞格列奈治疗2 型糖尿病的研究增加。 张丽娜等[25]对2 型糖尿病患者在阿格列汀治疗的基础上应用胰岛素泵短期强化治疗，治疗后，发现应用胰岛素泵治疗组患者血糖水平与治疗前相比显著下降， 而且还可以有效降低miR-144 水平，降低患者的并发症风险，同时还能够改善患者的miR-142 表达水平,缩短治疗周期。

4 小结

与传统胰岛素治疗相比， 胰岛素泵能够有效模拟生理胰岛素分泌，可以实现胰岛素的精准输入，具有显著的优势。从临床上来看，胰岛素泵治疗2 型糖尿病患者具有显著的调节胰岛β 细胞功能、减轻胰岛素抵抗、减轻氧化应激反应及炎症反应，具有良好的生物学效应。 目前胰岛素泵短期强化治疗及其联合二甲双胍、 西格列汀等口服降糖药物治疗在2 型糖尿病患者临床治疗中显示出良好的治疗效果，为2 型糖尿病患者的治疗提供了更多的可能。