抽动障碍共患强迫症研究进展

王亚泓 陈玉燕

抽动障碍（tic disorders，TD）是起病于儿童或青少年时期的一种神经精神障碍性疾病，临床分为短暂性抽动障碍、慢性抽动障碍和Tourette 综合征（TS）。近年来研究发现，大约一半的TD 患儿和80%以上的TS 患儿共患至少一种躯体或精神疾病[1]，例如注意缺陷多动障碍（ADHD）、强迫障碍（OCD）、情绪障碍（ED）、睡眠障碍（SD）、学习困难（LD）、自伤行为（SIB）、品行障碍（CD）等。在各种共患疾病中，OCD日益受到关注，2018 年的一篇系统评价提示TD 共患OCD 的概率为20.0%～61.5%，OCD 共患TD 的概率为1.74%～46.20%[2]，在第五版精神障碍诊断与统计手册（DSM-5）中，OCD 被纳入“强迫症和相关疾病”类别，并增设了“抽动相关”的区分符。共病影响患者学习、社会适应、家庭功能、个性和心理素质的健康发展，给疾病的诊断、治疗和预后增加更多的困难和挑战。本文拟综述近年国内外TD 共患OCD 发病机制、临床表现及治疗的相关研究，以期为临床医生提供必要的参考。

1 疾病分类

目前对TD 共患OCD 的起源和分类尚无共识，不同的学者对TD 共患OCD 的共病性表达了不同的观点。两种疾病有重叠的病因和临床特征，OCD 的重复性与TD 的快速性和重复性相似，在DSM-5 中，OCD 被纳入“强迫症和相关疾病”类别，用标明的方式标注出患者是否有过TD，并指出这些个体在强迫症的症状主题、共病、病程和家庭遗传模式上似乎都不同于没有TD 病史的个体，因此，Dell’Osso 等[3]将这一共患病定义为一种特殊的抽动障碍亚型，称为强迫性抽动；Lebowitz 等[4]认为，是一种TD 的严重形式，是OCD 以不同方式与TD 相互作用的一种抽动，导致与两种疾病相关的症状增加；Dell'osso 等[3]认为TD 的共患病通常是药物治疗和认知行为疗法（CBT）的不良预后；另一种需要考虑的可能性是，某些强迫行为可能被定性为抽动表现，如重复的触摸仪式和强迫性对称，导致患有强迫症的青少年抽动严重程度更高；此外，二者都与额叶皮质回路失调有关，Ekinci 等[5]发现，共患TD 的OCD 患者在运动协调、运动排序和感觉整合方面的神经软体症评分高于单纯的OCD 患者，因此认为OCD 共患TD 是一种神经发育性强迫症亚型；Klof 等[2]提出因为共病的临床特征不同于单独的疾病，这一共患病需作为一种单独的疾病来解决。

2 临床特征

TD 以不自主、反复、突发、快速、重复、无节律性的一个或多个部位运动抽动和（或）发声抽动为主要特征。患者在抽动前会产生一种躯体感觉——先兆冲动（10 岁前很少出现），这种感觉通常被认为是不舒服的，在抽动后得以缓解。此外，抽动在有限的时间内（数秒到几小时）可以被克制，克制这种抽动需要付出努力。强迫症是以存在强迫思维和/或强迫行为为特征。强迫思维是反复的和持续的想法、冲动、表象，它被感受为侵入性的和不需要的；强迫行为是重复的行为或精神活动，个体感到受驱使而对强迫思维作出反应，或必须非常机械地遵守规则。焦虑是解释强迫思维和强迫行为关系的主要因素，重复行为或精神活动的目的是防止或减少焦虑或痛苦。由此可见，TD 和OCD 具有共同的临床特征如下：（1）都具有重复性，TD 表现为重复性动作，OCD 表现为重复性行为；（2）二者都具有侵入性思维和感觉以及行为抑制缺陷，抽动之前通常有先兆性的感觉冲动，强迫行为之前通常有强迫思维；（3）两种疾病通常都伴有额外的心理疾病，如抑郁、焦虑、注意力不集中、多动或攻击性；（4）发病年龄为青少年，和遗传相关，具有慢性波动过程。两者的不同在于通常强迫动作为有目的、复杂的动作行为，而抽动为无意义、快速、重复的动作行为，且OCD 的症状不仅仅限于躯体症状[6]，两者的根本区别在于TD 的症状主要表现为运动障碍，而OCD 表现为行为障碍，因其重复的行为是对无法控制和无法抑制的行为的反应。

TD 共患OCD 中，OCD 症状出现的时间晚于TD，通常在10 岁之后[7]，青少年更容易共患OCD，且共患OCD 将持续到成年早期。OCD 主要表现为对称强迫症和有序强迫症[5]，表现为对秩序或常规的需求以及对事物对称或“刚刚好”的需求，因此，抽动的发生通常以特定的方式和顺序发生，并且常常需要在停止前有某种“刚刚好”的感觉[8]。与单纯的TD 相比，共患OCD 具有抽动症状更严重，焦虑水平增加，心理社会压力增加，有更严重的内化障碍等特点[9]，共患OCD 会加重疾病对自身及社会的损害，例如：患者会有无法控制的暴力和脾气，甚至产生自我伤害行为乃至自杀意图，这在伴有运动型抽动的患者中更明显[10]。研究表明，难治性TD、严重到需要住院治疗的、自伤性乃至危及生命的TD、生活质量差和情绪障碍与共患OCD 有关[11]。但是，共患OCD 是否与更高的额外共病诊断率相关，各研究的结果不一，半数研究表明，TD 共患OCD 在焦虑和ADHD 上有更高的共患率[12]。总之，共患OCD 比抽动本身对患者的总体生活质量、学业、疾病的治疗、社会功能和家庭功能会造成更大的损害。此外，这两种疾病之间的关联是双向的[10]，Ekinci 等[5]通过对比是否共患TD 的OCD 患者之间的临床和人口统计学差异，得出结论：与OCD 患者相比，共患TD 的OCD 患者，以男性为主，发病年龄早，自知力得分低，单身和失业率较高，且早发性OCD 共患TD 的概率远高于其他强迫症患者，这与上述总结相一致。

3 病因及病理机制

TD 共患OCD 的病因研究涉及神经生化、遗传与基因、感染与自身免疫和社会心理等方面。

3.1 神经生化 多数研究支持，TD 和OCD 的发病机制与额纹状体回路功能障碍有关，神经解剖学和神经化学基础与皮质-纹状体-丘脑-皮质回路中的多巴胺或5-羟色胺（5-HT）功能的改变有关，TD 共患OCD 的多巴胺神经传递增强，5-HT 能传递减少[13]。初步的证据表明，TD 共患OCD 的患者在神经解剖学上存在异常，与单纯的TD 患者相比，其小脑体积增大，基底节区体积减少，特别是壳核体积减少，而单纯TD 则与尾状体和苍白球缩小有关。一项比较TS、OCD 和TS 共患OCD 患者接受静息态功能性磁共振成像的大脑静息状态的功能连接研究表明，TS 和TS 共患OCD 患者的功能连接在小脑和额顶两个静息状态网络上无明显差异，但与OCD 患者有显著差异，OCD、TS 以及TS 共患OCD 患者小脑的功能连接均升高，且OCD 患者的功能连接明显高于TS 和TS 共患OCD，小脑和额顶的功能连接变化与耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）评分呈负相关，与儿童Yale-Brown 强迫症量表（CY-BOCS）评分呈正相关，这些证据表明，小脑是TS 和OCD 病理生理学基础网络的相关组成部分[14]。

3.2 遗传与基因 遗传流行病学方面同样提示这两种疾病之间的密切关系。尽管目前尚未得出特定基因和遗传途径，已有流行病学数据进行对OCD 和TD 中复杂表型的遗传探索，主要基于二者重叠的现象学，比如囤积、排序、计数和重复症状。例如，一项研究检测了TS-pro 条带家族样本中的囤积现象，并在4q34-35、5q35.2-35.3 和17q25 产生连锁位点；另一项研究使用小鼠基因敲除模型，Sapap3 的缺失产生了过度梳理的表型，导致实验动物出现病变[15]。有研究支持这两种疾病中存在易感基因，例如对222个至少有2 名患有TS 的亲生兄弟姐妹的家庭调查显示，TS 和OCD 在基因上有很强的相关性[16]。

3.3 感染与自身免疫 1998 年Swedo 等人提出与A 族β 溶血性链球菌（GAS）相关的儿童身免疫性神经精神病（PANDAS）的假设概念，指出GAS 感染与TD 和OCD 之间存在关联。但具体机制尚不明确，大多认为和自身免疫机制有关，有学者认为和GAS 的抗体攻击脑组织，从而导致神经精神症状有关[17]。一些研究证实,免疫治疗和抗生素预防对OCD 和TD患儿的神经精神症状有效[18]。但这一理论仍存在争议，有学者认为目前的研究结论不符合因果关系[19]。

3.4 社会心理 一项针对共患OCD 的TD 儿童的家庭环境及父母养育方式的研究表明，共患TD 和OCD 的儿童父母的养育方式不良，缺少情感温暖而惩罚严厉、拒绝否认和干涉过多；其家庭环境也存在较多的不足之处，表现为高矛盾性、高控制性、低亲密度、缺乏情感表达[20]。

4 诊 断

提及TD 共患OCD 共病诊断的文献较少，诊断主要通过判断疾病是否同时符合TD 及强迫症的诊断标准，以及特殊的临床表现。单病诊断可参考DSM-5 中TD 和强迫症的诊断标准，通过YGTSS、多发性抽动综合量表（TSGS）等以了解抽动症病情严重程度，CY-BOCS 对强迫症的严重程度进行评估[21]。MINI Kid 5.0（简明儿童少年神经精神访谈）是针对儿童和青少年的SM Ⅳ和ICD-10 精神障碍的简短、结构化诊断访谈[22]，该问卷是临床科研最常用的定式化诊断工具，能够明确诊断患者目前是否存在某种精神障碍，常用于精神类共患病的诊断[23]。研究表明，MINI Kid 重测信度为0.9，内部一致性为0.8～0.91，将父母版与儿童版并联诊断，能有效提高灵敏度[24]。有研究发现，神经软体症能对是否有共患TD 的OCD 进行区分，与无共患TD 的OCD 患者相比，共患TD 的OCD 患者在运动协调、运动排序和感觉整合方面的神经软体症评分明显更好，且他们的洞察力得分更低[5]。由于共患OCD 的TD 患儿有更高额外共病发生的可能，在确诊后也需要对其他并存疾病进行综合评估[25]。

5 治 疗

在治疗上，大多数研究认为CBT 是TD 共患OCD 的一线治疗[26]。药物治疗上需将治疗TD 的药物与治疗OCD 的药物联合应用[27]，可使用5-HT 再摄取抑制剂（SSRIs）治疗强迫症状，如舍曲林、氟伏沙明、艾司西酞普兰等[28]，治疗上应从小剂量开始逐渐增加。2011 年TD 欧洲临床指南建议使用利培酮作为TD 共患OCD 的首选药物[29]，多巴胺受体阻滞剂（如阿立哌唑和利培酮）常与SSRIs（如舍曲林）联合使用，以治疗有严重强迫症症状的TD。在2019 年日本的一项关于TD 用药的专家共识中，无论是对于儿童还是成年人，26.6%的专家认为氟伏沙明是TD 共患OCD 的首选用药，第二是阿立哌唑（12.6%）[30]，2013 年美国儿童青少年精神协会也推荐使用抗精神类药品和SSRIs 治疗TD 共患OCD[31]，这与意大利的一项研究结果一致，即在TD 共患OCD 患者中，阿立哌唑或利培酮与SSRIs 联合应用，可对将近一半的SSRIs 无反应患者有效[32]。三环类抗抑郁药可以作为TD 共患OCD 的二线药物，如氯米帕明，但抗胆碱副反应和心血管副反应明显[33]。新型抗抑郁药也可用于治疗TD 共患OCD。March 等[34]对比了CBT、舍曲林、CBT+舍曲林和安慰剂对TD 共患OCD 的疗效，结果显示，舍曲林与安慰剂无差异，而CBT+舍曲林优于CBT，CBT 优于安慰剂，该研究建议TD 共患OCD 的儿童和青少年应开始单独接受CBT，或联合CBT 和SSRIs。动物研究同样表明，SSRIs 或5-HT-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）能降低Sert 基因的表达，表明这些药物通过调节基因表达影响强迫症症状的可能效应模式[35]。刘爱军等[36]通过23 例立体定向手术术毁损一侧丘脑腹外侧核（VL）/板中间核（LM）联合未定带（ZI）和双侧扣带回前部（ACG）毁损治疗TS共患OCD 患者，术后患者肢体抽动、发声显著缓解，YGTSS 评分由术前（70.3±17.2）分下降至术后（30.8±10.9）分，OCD 也明显缓解，YBOCS 评分由术前（37.2±3.9）分下降至术后（17.2±3.2）分，术后出现短期发热、一过性肢体无力、面部轻瘫、小便障碍、一过性思维混乱、短期失语等并发症，均在3 个月内恢复，术后23～26 个月随访，均未发现其它他严重并发症。同时，在临床工作中应该对TS+OCD 共患障碍儿童的父母进行积极的教育，纠正不良的养育方式，改善不良的家庭环境[13]。由于抽动症的诊断年龄往往小于强迫症，所以在抽动症患者中要提早介入行为疗法，预防强迫症的发生。

本综述通过文献总结探讨TD 共患OCD 在临床特征、病因病理机制、诊断和治疗上的特点，可以得出，共患OCD 会对患者的学习、社会适应能力、个性及心理品质等诸多方面造成不利影响。大量研究揭示了遗传因素和描述临床特征，但在揭示遗传和表型表达之间转换的心理生物学途径方面不系统，限制了结论，以至于二者共患病的机制尚未有统一的答案，需要更大的样本来正确研究这个模型，未来的研究需要进一步调查TD、OCD 乃至其他共患病如ADHD 之间的联系、以及遗传、表观遗传和神经生物学因素对这种联系的影响。在治疗方面，也需要能够遵循双盲、安慰剂对照方案，包括TD 和TD+OCD 的匹配组患者的研究。对于成年患者来说，复杂抽动症状与强迫症状较难区分开，建议发展具有良好测试质量的（半）结构化访谈来诊断成人TD，以实现TD共患OCD 的大规模临床和流行病学研究。