子痫前期病因机制的研究进展

廖婷婷 廖婵婵 胡艳君

温州市人民医院妇产科，浙江温州 325000

子痫前期（preeclampsia，PE）是一种多系统、多器官损害的妊娠相关疾病，占所有孕妇的2%～8%[1]。妊娠20 周后新发高血压，特征为收缩压≥140mmHg（1mmHg=0.133kPa）或舒张压≥90mmHg，蛋白尿≥0.3g/24h 称之为子痫前期[2]。它会导致母体多器官功能障碍，胎儿生长受限，早产等不良结局[3]。目前导致子痫前期发生的病理机制主要包括滋养层增殖抑制、滋养细胞分化受损、血管内皮损伤、免疫调节失去平衡等因素。治疗该病的唯一方法是娩出胎儿，所以预防妊娠期高血压的进一步发展，寻找预防和治疗子痫前期的靶点显得尤为重要。

1 血管内皮损伤

所有子痫前期的临床表现均可解释为机体对全身内皮功能障碍的反应。大量研究表明，胎盘释放的血管生成因子和抗血管生成因子失衡是造成子痫前期的原因。人体内发挥主要作用的抗血管生成因子是血管内皮生长因子受体和可溶性内皮糖蛋白。内皮生长因子受体1 也称为可溶性fms 样酪氨酸激酶-1（fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1），有研究发现减少滋养细胞sFlt-1 的分泌能减轻细胞滋养层的内皮功能障碍[4]。可溶性内皮糖蛋白（soluble endoglin，SEng）具有降低促血管生成和血管扩张的作用，而在子痫前期患者的血清中sEng 浓度被发现是升高，胎盘生长因子的游离水平则显著降低[5]。这些血管生成因子的改变先于子痫前期临床症状的出现，并与疾病严重程度相关[6]。所以，血管内皮生长因子受体和胎盘生长因子的测定可以帮助提高孕早期子痫前期预测率，它们均增加内皮细胞黏附、趋化性并增加血管生成[7]。sFlt-1 还能通过降低游离血管内皮生长因子受体的可用性，导致一氧化氮（nitric oxide，NO）合成下降，使得子痫前期的病情加重[8]。Shaheen等[9]将600 名孕妇分为3 个组，按照PE 的严重程度分为正常组，轻度子痫前期组和重度子痫前期组，进一步检测各组NO 水平，发现PE 组的NO 浓度均降低。NO 的合成减少，使得子痫患者病情进一步发生、发展。

研究发现，在疾病加剧过程中，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）也参与其中，它能激活血管内皮细胞，促进滋养细胞凋亡，增加血管通透性。此过程通过内皮素-1（endothelin，ET-1）及其受体A 通路激活内皮细胞，导致血皮内皮损伤及血管功能障碍[10]。通过对血管内皮生长因子受体、胎盘生长因子、sEng、NO 等生物标志物水平的检测，提高早期临床诊断率且最大限度地减少子痫前期孕妇的不良结局。

2 滋养细胞侵袭异常

胎盘是人类妊娠期间由胎膜和子宫内膜联合长成的母子间相连的器官，对胎儿的生长发育极其重要。子宫螺旋动脉成功重塑是胎盘给胎儿提供充足氧气和营养物质的关键因素。子痫前期患者子宫螺旋动脉浸润深度是正常妊娠的1/2，大量研究证实滋养细胞分化缺陷和侵入不足是导致子宫螺旋动脉重塑不成功的一种机制[11]。有研究发现胶原蛋白I 是通过抑制细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）磷酸化和WNT/β-catenin 信号通路来抑制滋养细胞的增殖和侵袭，从而诱导子痫前期样症状[12]。

此外，滋养细胞分化缺陷会导致滋养层细胞合胞不足，此过程与很多分子表达的改变相关：如黏附分子、细胞外基质分子、金属蛋白酶等。刘蓓蓓等[13]采用免疫组化方法定位胎盘组织中的黏附分子，发现子痫组黏附分子的表达低于正常组。有研究通过降低滋养细胞中的LIN28B，抑制合胞素1（inhibited syncytin 1，SYN-1），apelin 受体早期内源性配体（early endogenous ligands for apelin receptors，ELABELA）的表达，并增加了转化生长因子-β4（transforming growth factor-β，TGF-β4）和TNF-α基因水平的表达[14]，以上结果进一步表明减少滋养层侵袭和合胞化能导致子痫前期的发生、发展。

黏附分子的改变参与了滋养层细胞的黏附过程。合适数量的黏附分子可以维持血管的稳定，诱导和加强滋养层细胞向蜕膜、肌肉和血管浸润，使胎盘黏附牢固。最近一项研究表明，破化滋养层细胞的黏附，会导致侵入子宫内膜螺旋动脉的过程受损[15]。众所周知，叉头框蛋白O3a（forkhead box O3，FoxO3a）基因可调节肿瘤侵袭和迁移，在子痫前期发生过程中，FoxO3a 基因表达减少阻止了细胞间细胞黏附分子启动子区域的转录过程，致使滋养层细胞的侵袭和迁移减少，增加了氧化应激下的细胞凋亡，使细胞周期停滞在G1 期，阻碍了滋养细胞合胞化进程[16]。

3 免疫学因素

持续妊娠的重要前提是母体免疫系统对其充分耐受，本质是存在于母体内的免疫细胞对胎盘滋养细胞的攻击减弱。在子痫前期患者体内，促炎细胞因子和抗血管生成因子的升高，免疫系统的激活逐渐增加。

Toll 样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）在先天免疫反应中起关键作用，可辨别出特定的病原体相关分子模式，并启动一系列的信号以刺激细胞因子和趋化因子。与此同时，在子痫前期中TLR4被过度表达[17]。Scalise等[18]通过沉默小鼠的TLR4基因导致小鼠体内的巨噬细胞未能产生病毒巨噬细胞炎症蛋白2（viral macrophage inflammatory protein 2，MIP-2）、白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin β，IL-1β）和白细胞介素-10（interleukin 10，IL-10）等炎性反应介质。另外，TLR4 还能影响FOXP3 和细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）的表达，从而降低调节性T 细胞的免疫抑制功能[19]。Zhou等[20]通过姜黄素降低子痫前期小鼠体内的炎症因子如TNF-α、IL-1β、IL-6的表达和趋化因子的水平，从而有效抑制巨噬细胞激活。母体循环的炎症因子过高，则会加强对胎盘滋养细胞的攻击。这些趋化因子和炎症因子是由存在于母胎界面的蜕膜自然杀伤细胞释放。蜕膜自然杀伤细胞还能影响滋养层侵袭、组织重塑、胚胎发育和胎盘的形成。研究发现，巨噬细胞通过减少白细胞介素（interleukin 15，IL-15）的表达来减弱蜕膜自然杀伤细胞的细胞毒性，从而减少炎症因子等的释放[21]。转化生长因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）是一种有效的调节性T 细胞生长抑制剂，能抑制调节性T 细胞分泌白细胞介素-2（interleukin 2，IL-2）。与血压正常的孕妇相比，晚发性子痫前期的孕妇的母体和脐带血中TGF-β1 的表达显著降低[22]。免疫系统过度激活，炎症及免疫因子释放增多，会使得滋养细胞受到攻击，导致细胞增殖，侵入不足，子痫前期进一步加重。

4 遗传因素

子痫前期具有家族多发性特征提示该病存在遗传因素，种族不同也会导致子痫前期的结局不同。将555 446 名瑞典孕妇和79 243 名中国孕妇进行比较，发现子痫前期疾病在瑞典和中国的总体患病率相似，但是发展呈重度子痫的患病率中国孕妇高于瑞典孕妇[23]。陈红琴等[24]在正常孕妇和子痫前期孕妇之间检测CXC 趋化因子受体2（the CXC chemokine receptor 2，CXCR2）基因的多态性，发现CXCR2 基因多态性与子痫前期风险增加之间存在相关性。用人类基因表达微阵列数据和相应的DNA 甲基化微阵列数据分析子痫前期胎盘组织和正常组胎盘组织，发现纤维结合蛋白（human native protein，FN1）可能通过调节人绒毛外滋养细胞的血管内皮生长因子受体3 和β1 整合素之间的相互作用，进一步改变滋养细胞的分化、凋亡、侵袭[25]。因此，遗传基因的差异有可能参与子痫前期的发生、发展。

综上所述，子痫前期的发生过程是错综复杂的，病因机制是相互影响的。它最初是浅层细胞滋养层向子宫螺旋小动脉迁移不足，导致妊娠早期螺旋动脉重塑不足。病情进一步发展则使胎盘螺旋小动脉出现搏动性高压血流，导致胎盘出现过度氧化应激，绒毛膜能量及氧气补充不足。胎盘出现缺血与再灌注现象，进一步细胞出现凋亡，胎盘因子和血管内皮生长因子进入母体循环失去平衡，最后促进血管内炎症反应因子大量释放，造成母体血管内皮功能障碍。目前子痫前期的研究机制尚未完全阐明，还需要进一步研究。明确发病机制能更好地确定子痫前期地潜在治疗靶点，确保更好的预防和治疗该疾病，改善母婴结局。