父源单亲二倍体Angelman 综合征1 例报道并文献复习

李华伟 周鸿雲 郑宏 马丙祥 都修波 张雪原

1.河南中医药大学第一附属医院儿科，河南郑州 450000；2.河南中医药大学，河南郑州 450000

Angelman 综合征（Angelman syndrome，AS），即“天使综合征”，此病名最早由英国医生哈里·安格尔曼提出，患儿又被称之为“木偶儿童”[1]。AS是一种罕见的典型印记基因相关遗传的神经源性疾病，临床表现为智力低下、言语障碍、运动障碍、木偶样共济失调、快乐社交及睡眠障碍、多动、癫痫等。研究表明，AS 基因异常由多种机制引起15号染色体长臂在11～13 区（15q11～13）从头微缺失或父源性的15 号染色体相关单亲二倍体等，其与由母系表达和父系印记的泛素连接酶E3A（recombinant ubiquitin protein ligase E3A，UBE3A）破坏引起的大脑中UBE3A 功能的选择性丧失关联密切[2]。虽然AS 相关研究有所进展，但AS 的发病机制、基因型-表型的相关性尚未明确，使其早期诊断存在一定困难[3]。本文现回顾性分析 1 例父源单亲二倍体Angelman 综合征的临床资料，分析其表型及基因特点，并结合文献复习进行总结，为AS 的临床诊疗提供参考[4]，现报道如下。

1 临床资料

1.1 病例资料

患儿，男，1 岁3 月龄，以“发现全面发育迟缓9 月余”为主诉入院。现病史：6 月龄时发现发育迟缓，竖头不稳、不会翻身、不会坐，未予处理。9 月龄查磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平扫提示发育落后，因患“肺炎”未予康复治疗。1 岁龄开始患儿经综合康复治疗2个月后，目前追视、追听尚可，双眼内斜视，偶有眼球轻微震颤，竖头稳，弓背坐，俯卧位手支撑差，不能灵活翻身、不会四爬、不能独站，双手有主动抓物意识，但不灵活，精细动作差，不会说话，仅可无意识发“en、a”音，仰卧位易紧张，伴四肢硬直，饮食方面吞咽稍困难，咀嚼乏力，汗多，喜吐舌，睡中常惊醒，易腹泻，小便可。既往反复因“肺炎”住院（5～6 次），期间分别于3 月龄、10 月龄时输注人血免疫球蛋白；4 月龄行“右侧颈前瘘管切除术”，曾患贫血、肝肿大病史。系G3P3，孕38 周剖宫产（因胎儿体型过大），出生体质量3.65kg，出生身长54cm，生后无缺氧、窒息，患生理性黄疸；母孕37 周时发现妊娠高血糖（具体不详），日常饮食控制。患儿出生时父亲40 岁，母亲39 岁，为高龄产妇，父亲曾患“肾囊肿”病史。两个姐姐，均体健。无家族遗传性疾病病史。

1.2 查体

患儿身长78cm，体质量10kg，头围46cm，前囟已闭，枕部扁平，额角发际线高，前额低陷、偏窄，双眼内斜视，偶有眼球轻微震颤，腭弓稍高，左侧耳位偏低，双手握拳，通贯掌；追视、追听尚可；可短暂90°抬头，竖头稳，短暂肘支撑，弓背坐、稳定性差，不能灵活翻身，不会爬，不可扶站、扶走，腰部核心稳定性差，双下肢稍硬直；精细运动明显落后；立位可支撑体重，屈髋，双足外展，上肢内旋、背伸，双下肢自发运动少；双上肢肌力、肌张力粗测正常，双下肢粗测肌力4 级，肌张力偏高，改良Ashworth 评级1+级；股角100°，双侧腘角140°，双侧足背屈角60°；反射检查：Vojta 姿势反射。拉起反射：拉起头后仰；立位悬垂反射：双下肢硬性伸展；俯卧位悬垂反射：呈倒U 型；侧卧位悬垂反射：肢体下垂。原始反射：足把握反射（+），膝腱反射（+++），双侧巴氏征、踝阵挛（-）。

1.3 辅助检查

实验室检查：血常规、尿常规、肝肾功、血氨、乳酸、丙酮酸、串联质谱、染色体核型分析等结果均未见明显异常。血氨基酸及肉碱谱分析：脯氨酸增高（2048.25μmol/L）、苯丙氨酸增高（133.25μmol/L）、乙酰肉碱增高（32.3μmol/L）、精氨酸降低（1.61μmol/L）、精氨酸/鸟氨酸比值降低（0.01）；尿有机酸谱分析：3-甲基巴豆酰甘氨酸0.78mmol/ml、巴豆酰甘氨酸0.55mmol/ml，3-羟基丙酸 2.74mmol/ml、甘油酸4.73mmol/ml、3-甲基戊烯二酸2.2mmol/ml、3-羟基戊二酸0.39mmo1/ml。双侧听性脑干反应、双侧视觉诱发电位报告提示：①视觉诱发电位正常。②脑干听觉诱发电位正常。头颅核磁示：额颞叶蛛网膜下腔增宽，侧脑室轻度扩张，大脑发育不良待排；额部变尖；脑白质发育符合年龄；中耳乳突积液；右侧横窦、乙状窦增宽，先天性？Gesell 发育评估量表结果：适应能力：发育年龄（developmental age，DA）3.6 个月，发育商（growth quotient，DQ）38.7 分；大运动：DA 19 个月，DQ 20.4 分；精细动作：DA 0.9个月，DQ 9.7 分；语言：DA 2.8 个月，DQ 30.1 分；社交行为：DA 3.2 个月，DQ 34.4 分，提示适应能力、语言及社交行为重度发育迟缓，大运动、精细运动极重度发育迟缓。心理行为测试量表结果：综合发育商DQ 44.8 分，提示中度缺陷。Peabody 运动发育量表提示粗大运动、精细运动和总运动发育明显落后。肾脏彩色多普勒超声结果显示：①双肾体积大并实质回声呈轻度弥漫性改变；②双肾囊肿；③左肾肾盂轻度分离（5mm，建议复查）。心脏彩色多普勒超声示：卵圆孔未闭（约2.2mm）。脑电图：异常幼儿脑电图，睡眠期双侧中央、顶区低波幅尖波发放，左右同步或不同步。

1.4 基因检测

结合患儿临床特点，为进一步明确诊断，患儿家属知情同意后，采集患儿及其父母静脉血2ml，提取外周血白细胞全基因组DNA，构建基因组文库，经高通量测序家系加深全外显子测序和trio 全基因组CNV 检测（北京全谱医学检验实验室），结果提示：trio 加深全外显子检测：①结构变异分析：单亲二倍体：受检者在chr15：1-102531392 存在单亲二倍体，根据家系判读为父源单亲二倍体。②基因变异分析：受检者父亲杂合变异，母亲为野生型。关联疾病为：多囊肾1 型伴或不伴多囊肝。

2 讨论

AS 是染色体相关遗传病，男女比例无明显差异，其发病率约为1/12000～1/20000[5]，被认为是一种复杂的不可治愈的神经发育遗传疾病。AS 是由母染色体上UBE3A 基因的病理性缺乏及神经元中父染色体上的生理性基因组印记或沉默引起，或二者兼有。UBE3A 基因（ubiquitin-protein ligase E3A）是一种由泛素连接酶和转录辅激活子功能组成的双功能蛋白。UBE3A 基因在大脑中印记，具有优先在母体表达的特异性，对调节神经系统的细胞存活至关重要，因此AS 病变多局限于神经系统。该基因的复制、三倍化或功能增益突变与儿童孤独症发病相关[6]。导致UBE3A 功能丧失的机制主要有 4种[7]：母亲15q11～13 染色体缺失、父亲15q11～13 染色体单亲二倍体、父亲15q11～13 染色体印迹缺陷和母亲遗传的UBE3A 突变[8]。约70%～75%的病例源于包含该基因的染色体15q11～13 的母体缺失，约2%～3%可能是由于父系单亲二倍体（uniparental disomy，UPD）缺失所致[9]。

AS 的临床表现主要为严重的发育迟缓、言语障碍、无法控制的笑声和共济失调，以及癫痫、脑电图异常、睡眠障碍、行为特征、表观畸形等。其大脑病变区域主要涉及海马体、皮质和小脑，不同基因型造成不同的病变区域，出现不同的临床表型，主要是神经系统病变[10]。95%的AS 患儿表现出严重的癫痫发作、精神和运动发育迟缓、畸形特征和小头畸形，85%的患儿3 岁前出现严重且难以控制的癫痫[11]。该病临床表现的严重程度与基因表型相关，临床可通过甲基化检测或突变分析结合临床特征表型进行明确诊断[11-13]。

AS 和普拉德-威利综合征（prader-Willi syndromes，PWS）均涉及父系和母系染色体15q11～13 区域异常，二者发病机制相似，临床需加以鉴别，同时AS 部分可见孤独症表现[14,15]。

本文此例患儿基因异常疑似15 号染色体：1-102531392 存在父源单亲二倍体合并PKD1 杂合变异，临床表现为严重的语言、运动、认知发育障碍，伴小头畸形、内斜视、通贯掌、耳位低等表观异常，及吐舌、吞咽障碍、脑电图异常、代谢异常、睡眠障碍、反复呼吸道感染、肾囊肿等，其基因型符合AS 父源性UPD；该例患儿出生时，父母均为高龄状态，存在高危因素，故考虑诊断为AS。同时该患儿还具有其他的表现，可为补充并丰富AS 的临床诊断提供参考依据。该例患儿合并PKD1 的杂合突变，彩色多普勒超声提示存在肾囊肿，其父亲为杂合携带者，父亲患肾囊肿，母亲正常。

目前对Angelman 综合征暂无有效的治疗有段，主要为对症治疗[16,17]。研究表明，UBE3A 基因的靶向基因治疗有望恢复父系遗传UBE3A 的基因功能，为Angelman 综合征的改善治疗提供了一条新途径[18]。有学者研究表明，褪黑激素替代疗法可以改善许多AS 患儿的睡眠障碍[19-21]。另外，研究也证实，早期干预、发育评估和治疗应从婴儿期开始，有利于促进患儿的发育力。产前筛查有助于估算AS 的再发风险，有利于优生计划[22,23]。

AS 的预后存在着极大的个体差异，与基因表型、早期诊断、早期积极综合康复治疗等多种因素相关。研究发现，成年AS 患儿临床常见胃肠道症状如慢性便秘、呕吐、反流、食物过敏及食管炎，视力问题、脊柱侧弯、行为和睡眠障碍，部分见癫痫发作、小头畸形等，成年患儿多伴有社交、运动和日常生活能力下降，但一般认知能力没有下降[24]。

综上，AS 的诊断需要临床医生提高对该病的认识，结合基因检测如染色体微阵列（chromosome microarrays，CMA）技术进一步明确诊断，治疗上要体现个体化治疗，既要积极预防疾病发作或减少发作，又要促进生长发育，避免不良事件的发生，尽可能回归社会。