新型透皮给药系统利多卡因的研究进展

张嫦珍 周燕 王卫华 施利群

1.中国科学院大学宁波华美医院药学部，浙江宁波 315012；2.浙江鼎泰药业股份有限公司药物研发部，浙江桐乡 314500；

利多卡因是临床上常用的酰胺类局部麻醉药，其具有起效快、扩散性强、作用时间长等特点。临床上常用于神经阻滞、表面麻醉以及抗心率失常等方面。然而，利多卡因口服剂型存在严重的肝脏首过效应，注射剂肝毒性较大，且使患者血流动力学增加[1]，引起血药浓度升高而导致心律失常的发生，严重影响患者预后[2]。

透皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）又称为经皮吸收制剂，是指药物以皮肤贴敷方式，按照一定的速率通过皮肤角质层，经毛细血管吸收进入体循环而发挥药效的一类新型给药系统。近年来，TDDS 以其无需针刺、可以避免胃肠道反应以及肝脏首过效应、提高生物利用度等优势被广泛研究。TDDS 可根据不同情况控制药物释放，有助于该方法的持久性。而且，由于TDDS 是一种无创给药方法，对患者的痛苦和负担最小，可以安全、方便地为儿童或老年人用药。目前，常采用物理和化学的方法促进药物吸收，使药物进入人体内快速发挥作用。有关利多卡因经皮给药制剂主要包括软膏剂、贴剂、凝胶剂、微乳、脂质体、醇质体及巴布剂等剂型。本文就利多卡因在新型透皮给药系统中的研究作一综述，为其临床应用提供理论参考。

1 利多卡因透皮给药剂型

1.1 乳膏剂

复方利多卡因乳膏是由2.5%利多卡因和2.5%丙胺卡因通过形成低共熔混合物而制成的水包油型乳膏，通过阻断皮肤伤害感受器的钠通道而抑制疼痛等感觉信号的传导，在皮肤局部麻醉以及与疼痛相关的小型手术中均有广泛应用。但由于皮肤角质层的屏障作用存在起效慢、作用时间短等缺陷，且在涂抹过程中使用不便，不能很好的满足临床需要。外用复方利多卡因乳膏亦有接触性皮炎的报道[3]。因此，在使用前应详细询问药物过敏史，告知患者该药可能出现的不良反应。

1.2 凝胶贴膏

5%利多卡因凝胶贴膏能够作用于神经细胞膜的钠离子通道，从而起到稳定神经细胞膜，阻断神经兴奋与传导的作用，解决了乳膏剂涂抹不便的缺陷。通过采用独特的水凝胶交联和促渗技术制备利多卡因凝胶贴膏（面积14cm×10cm，含利多卡因700mg），能够使药物迅速穿过皮肤角质层的屏障作用而发挥疗效[4]。

1.3 贴剂

利多卡因外用贴剂可直接作用于疼痛部位，具有不良反应少、耐受性好、适用范围广等特点。研究发现，在使用3 贴5%利多卡因贴剂12h 后，仅有少量吸收进入血液循环，大部分利多卡因残留于废贴中，且吸收缓慢，利多卡因浓度不会随着每日使用而增加[5,6]。

1.4 凝胶剂

研究发现，利多卡因凝胶剂能够延长药物作用时间、减慢药物吸收。研究发现，在大鼠真皮组织液中利多卡因质量浓度达到12mg/L时产生局部麻醉作用，其起效时间为50min[7]。通过长期毒性试验发现，豚鼠皮肤连续涂抹利多卡因凝胶30d，其最大耐受量为20g/kg[8]。利多卡因凝胶对完好皮肤无明显刺激性，但对受损皮肤使用时存在中度刺激性，故不适用于创伤皮肤[9]。薄荷醇对多种药物的经皮吸收具有显著的促进作用，选用3%薄荷醇作为促渗剂时起效快，可作为10%利多卡因凝胶促渗剂的首选[10]。

1.5 微乳

微乳是由水相、油相、表面活性剂以及助表面活性剂形成的澄清透明或半透明、热力学稳定的胶体系统，其维持时间大约为1～2h[11]，具有增加利多卡因药物溶解度、增加透皮速率、提高药物稳定性的优势。而且微乳的表面张力较低，易于润湿皮肤，使角质层的结构发生改变，以此促进利多卡因经皮吸收进入体循环。在微乳剂制备中，油相的选择对其透皮速率影响较大，经皮渗透实验发现：油酸微乳＞油酸乳剂＞饱和水溶液＞胶束溶液[12]。但利多卡因微乳的制备需要大量表面活性剂和醇类助表面活性剂的使用，使其具有潜在的刺激性，引起皮肤干燥、脱水等现象，造成的安全隐患限制了相关产品的开发[13]。

1.6 纳米乳

纳米乳是由油、水、乳化剂和助乳化剂组成的一种新型纳米载药系统，具有粒径小、黏度低，可提高难溶性药物的溶解度及生物利用度等特点，并可改变难溶性药物临床应用剂型较少的现状。通过Franz 扩散池法对5%利多卡因纳米乳、凝胶、酊剂在离体大鼠皮肤的渗透性研究中发现，纳米乳的表观透皮系数Kp 值分别是凝胶的2.4 倍及酊剂的3.2 倍，透皮9h 时5%利多卡因纳米乳的累积透皮吸收量也显著高于凝胶和酊剂，说明利多卡因纳米乳有较强的透皮能力[14]。

1.7 微乳凝胶剂

微乳剂黏附性差的特点使其难以长时间停留在皮肤表面，在微乳中加入适宜的高分子凝胶骨架使之成为微乳凝胶能够解决微乳黏附性差的问题。研究发现，复方利多卡因微乳凝胶的药物稳态渗透速率优于凝胶剂和乳膏剂，其起效时间更快，麻醉镇痛效果更好[15]。但由于卡波姆940 的加入使利多卡因微乳凝胶的渗透速率低于微乳[16]。在皮肤刺激试验中，高剂量的微乳凝胶会对正常完整皮肤产生轻度刺激，而高剂量的微乳凝胶则对正常皮肤没有刺激性，且镇痛效果更好[17]。HE 染色发现复方利多卡因微乳凝胶使用后皮肤组织各层结构完整，无明显炎性病变[15]。

1.8 脂质体

脂质体是指药物由一层或多层磷脂双分子层膜包裹所组成的微型囊泡。研究显示，相较于盐酸利多卡因水溶液，利多卡因脂质体显著延长患者感觉功能阻滞时间和运动功能阻滞时间（作用时间12h vs 2h）；且在运动功能恢复后仍保持一定程度的感觉功能阻滞，对感觉与运动功能的阻滞呈现所谓的“分离现象”[18]。也有研究显示，壳聚糖涂层弹性脂质体实现了利多卡因的高渗透效果[19]，但脂质体经皮给药后只能停留在角质层上层而不能进入皮肤深层[20]。

1.9 醇质体

醇质体是含有较高浓度乙醇的脂质体，具有单层或多层囊泡结构，可以显著提高药物透皮效率，使药物更有效的经角质层进入皮肤深层，克服了脂质体稳定性差的缺点。利多卡因醇质体具有高包封率，主要是由于醇质体的多囊层结构和组方中的乙醇能有效增加药物的溶解性的原因，这也使其在经皮吸收过程中可以显著提升利多卡因浓度梯度而增加单位时间的药物经皮渗透量，有效缩短利多卡因的起效时间，且对皮肤无刺激性[21]。其经皮渗透性显著高于脂质体和醇水溶液，具有更快的起效时间和较长的作用维持时间，组方中的乙醇、以及蛋黄卵磷脂和皮肤的协同作用是影响醇质体经皮速率的主要因素[22]。

1.10 巴布剂

巴布剂是指将相关提取物、饮片和化学药物混合于适宜的亲水性基质中，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂，具有透皮效果好、血药浓度稳定及缓释作用等特点。利多卡因巴布剂能够穿透完整皮肤，其穿透量足以产生镇痛作用，但不足以产生完整的神经阻滞作用[23]。研究发现，5%利多卡因巴布剂仅有约3%会被系统吸收，从而降低了药物毒性风险以及潜在的药物相互作用[24]。

2 利多卡因透皮吸收的影响因素

2.1 化学促渗

利多卡因作为不溶于水的脂溶性药物，角质层是其经皮吸收的重要屏障。目前，利多卡因透皮给药系统使用促渗剂的目的是破坏皮肤表皮组织以增加皮下的渗透效果。通过研究各种促渗剂对利多卡因的促渗作用发现[25]，10%油酸＞3%油溶性氮酮＞5%油溶性氮酮＞3%水溶性氮酮≈10%普朗尼克F-127≈5%水溶性氮酮＞10%N-甲基-2 吡咯烷酮＞5%尿素。

研究表明，利多卡因在油相和表面活性剂中具有较大的溶解度，可将其溶解在油相（肉豆蔻酸异丙酯）或表明活性剂（吐温类）中以制备水包油型微乳制剂，从而增加其透皮效果[26]。而盐酸利多卡因作为水溶性药物，在对巴布剂的研究中发现促渗剂丙二醇的效果更好[27]。

2.2 物理促渗

微激光预处理能够克服皮肤角质层的屏障作用，显著增加利多卡因的皮肤渗透量，加快利多卡因吸收[28]。利用低频超声波处理同样可以有效促进利多卡因的皮肤渗透量[29]。

2.3 药物粒径

药物的透皮吸收受到药物颗粒大小的影响，较小的粒径以及良好的粒径分布更有利于药物的透皮吸收。如5%利多卡因醇质体粒径为纳米级别，其多分散性指数为（0.42±0.21），具有较小的粒径和较均一的粒径分布[30]。与其他透皮给药载体相比，醇质体药物渗透效果更好，其原因在于醇质体具有较小的粒径，透皮时间明显减少[31]。临床应用见表1。

表1 利多卡因透皮给药剂型临床应用

3 总结及展望

透皮给药系统作为一种新型的给药方式，具有改善患者依从性、持续释放和避免口服引起的胃肠道刺激及肝脏首过效应等优点。近年来，有关利多卡因透皮制剂的研究已取得一定的成果，利用物理、化学促渗等方法使药物能够快速、安全的进入体循环而发挥作用。但以上方法均存在一定的局限性，如化学促渗易产生刺激性，干扰皮肤细胞结构；物理促渗存在成本高以及皮肤伤害性等缺点。因此，新型透皮剂型载体的研究在新型透皮给药系统中占有重要地位。通过对利多卡因的透皮剂型、基质性质、促渗剂等影响透皮吸收的因素进行分析，借鉴现代透皮吸收的研究手段与方法，选择合适的促渗剂及剂型对提高利多卡因的透皮效果具有重要意义。

近年来相继报道了利多卡因透皮技术在儿科手术、静脉穿刺、神经病理性疼痛等方面的临床应用，但均还处于研究初期，用于临床的剂型还有待进一步提高。经皮给药系统研究的重点和难点是如何提高药物透皮速率以及药物透皮量，通过筛选不同的经皮给药载体和促渗剂以减少其不良反应的发生。同时，提高药物生物利用度，减少利多卡因在剂型制备过程中的浪费也是研究利多卡因新型透皮给药系统时面临的一大挑战。随着新型透皮给药系统的深入研究，相信利多卡因新型透皮给药系统的研究有希望在今后安全、高效的应用于临床。