针对CGRP和5-HT1F受体的偏头痛急性期治疗药物研究进展

陈娅茹 宰风雷

（1.长治医学院，山西 长治， 046000；2.长治医学院附属和平医院，山西 长治， 046000）

1 概述

1偏头痛是一种复杂的神经血管疾病，其特征是中度至重度的单侧和（或）双侧搏动性头痛反复发作，可持续长达72 h，通常伴有其他症状，如恶心、呕吐和多种神经症状，包括畏光、畏声和情绪障碍，后者可被认为是在中枢神经系统内产生的前驱症状[1]。全球疾病、伤害和风险因素负担研究表明，有10.4亿人被诊断患有偏头痛[2]。超过85%的受影响者报告说，偏头痛限制了他们的日常活动，并对他们的职业、私人和社会生活产生了不利影响[3]。然而，该情况经常被低估或误诊，因此，患者往往得不到有效的治疗[4]。偏头痛的药物治疗包括急性治疗和预防性治疗[5]。偏头痛急性发作患者经常使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）、对乙酰氨基酚和其他非特异性药物等治疗，但通常治疗效果不佳[6-7]。20世纪90年代初，5-羟色胺1B/1D（5-HT1B/1D）受体激动剂即曲坦类（triptans）药物问世，这是偏头痛治疗方面迈出的重要一步。今天，这类药物被认为是偏头痛急性治疗的黄金标准。然而，曲坦类药物有一些临床缺点和局限性：①只有约1/3的患者在服药后2 h没有疼痛[5]；②接受治疗的患者中有30%～40%的患者会复发头痛[8]；③频繁使用可导致药物过度使用性头痛[9]；④患者可能会出现胸闷、咽喉不适、肌肉疼痛和感觉异常等不良反应[10]；且已确定的脑血管或心血管疾病患者禁忌使用曲坦类药物，有显著心血管危险因素的患者必须谨慎使用[11]。曲坦类药物是5-HT1B/1D受体激动剂，特别是5-HT1B受体在脑血管内皮细胞和平滑肌内的血管分布调节其血管收缩特性，导致冠状动脉血管收缩的风险[12]。因此，研发一种无明显血管收缩活性的有效的抗偏头痛药物仍然是临床需要突破的领域。最近，研发了两类新的药物用于偏头痛的急性治疗，这两类药物都没有血管收缩特性，目前正在进行的临床试验分别是新型5-HT1F受体激动剂即地坦类药物（ditans）和CGRP受体拮抗剂即吉泮类药物（gepants），这两种靶点药物的出现促进了偏头痛急性期治疗的发展，已被定义为偏头痛新型特异性治疗药物[13-14]。

2 偏头痛急性期治疗的可能作用机制

据研究，分子质量≤400Da并且能够通过血脑屏障的亲脂性药物才可能成为偏头痛急性期治疗的潜在药物[15]。曲坦类药物可能的作用机制是收缩血管和（或）对三叉神经递质如CGRP的释放调节，从而阻断三叉神经上的伤害感受器的激活，起到镇痛作用[16]。来自动物和人体研究的证据表明，一些曲坦类药物，特别是舒马曲普坦，相对亲水，可能会穿过血脑屏障[17-18]。舒马曲普坦可能引起的中枢神经系统作用并不一定导致血脑屏障功能障碍。拉米地坦是一种5-HT受体激动剂，它对5-HT1F具有高选择性，对5-HT1B和5-HT1D受体的亲和力较低。拉米地坦是一种高度亲脂性物质，因此可以穿过血脑屏障，集中作用于三叉神经细元[19]。相反，CGRP拮抗剂很难穿透血脑屏障，因此，它们的主要靶点是血脑屏障外部的结构或不完全受血脑屏障保护的神经元结构，如脑干内的三叉神经节和室旁结构[20]。三叉神经节包含大量的CGRP神经元，这些神经元也表达5-HT1D、5-HT1B和5-HT1F受体，表明这些细胞也是曲坦类和拉米地坦的相关靶点[21]。总之，曲坦类、地坦类和吉泮类可能具有相同的作用机制，即抑制初级三叉神经元细胞释放CGRP和其他神经递质，从而阻断二级神经元的激活[22]。

3 吉泮类药物

CGRP受体拮抗剂（即吉泮类药物），对CGRP受体表现出极高的亲和力，从而阻止了CGRP与其受体之间的相互作用[23]。研究证实，CGRP受体拮抗剂不会引起血管收缩[24-25]。第一个被研发的吉泮类药物是奥赛吉泮（即olcegepant）。一项关于静脉注射奥赛吉泮的小型、双盲、随机研究取得了令人鼓舞的结果，由此研发出三种口服活性吉泮类药物，并在Ⅱ期和Ⅲ期研究中证明了其功效：telcagepant（MK-0974），MK-3207，BI44370TA[26-30]。然而，第一代吉泮类药物的临床研发被终止：奥赛吉泮因难以研发口服制剂，telcagepant（MK-0974）和MK-3207因肝毒性问题，BI44370TA因未知原因被终止。第二代吉泮类药物包括：瑞美吉泮（即rimegepant）、乌布吉泮（即ubrogepant）、阿托吉泮（即atogepant）、维兹吉泮（即vazegepant），已对瑞美吉泮和乌布吉泮用于偏头痛的急性期治疗进行了评估。

3.1 瑞美吉泮

Daniela等[31]进行一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究（NCT01430442），评估了6种剂量的口腔崩解片（10 mg、25 mg、75 mg、150 mg、300 mg、600 mg）用于治疗急性期偏头痛的疗效，并与100 mg舒马曲普坦和安慰剂进行了比较。主要结局指标是给药后2 h疼痛消失的患者百分比。与安慰剂相比，在瑞美吉泮给药组中，150 mg剂量比其他剂量更有效（32.9%患者在给药后2 h没有疼痛，P＜0.001），但不如舒马曲普坦有效（35.0%）。事实上，服用75 mg和300 mg的患者中无疼痛的比例分别为31.4%（P=0.002）和29.7%（P= 0.002），而服用更高剂量的600 mg（24.4%）的患者并未观察到额外的益处。这项研究还观察了三个次要疗效指标：服药后2 h偏头痛完全缓解（无偏头痛相关症状）、服药后2～24 h和服药后2～48 h持续疼痛缓解（无偏头痛复发、不使用缓解药物）。舒马曲普坦和75 mg组、150 mg组和300 mg组在服药后2 h实现偏头痛完全缓解方面明显比安慰剂组有效（P≤0.007）。在瑞美吉泮组中，75 mg组、150 mg组和300 mg组受试者在服药后2 h偏头痛完全缓解的比例分别为27.9%、25.9%和23.4%，而安慰剂组为11.8%。在此研究中，患者服药后48 h内最常见的不良反应的严重程度是轻至中度的，最常见的治疗相关不良事件是恶心，此结果具有剂量依赖性：10 mg组为1.4%，25 mg组为0%，75 mg和150 mg剂量组各为3%，300 mg组为4%，600 mg组为8%。其他常见的不良反应包括头晕（10 mg组为3%，25 mg和150 mg组为2%，75 mg组为1%，300 mg组为0%，600 mg组为4%）和呕吐（10 mg、150 mg和300 mg组为0%，25 mg组为3%，75 mg和600 mg组为2%）。此外，在接受舒马曲普坦治疗的患者中，报告胸部不适、胸痛和肌肉紧张等不良事件发生人数非常少。整个研究中，没有出现临床相关的心电图结果异常、生命体征异常患者，但有2例患者出现肝酶升高（1例患者接受75 mg剂量的瑞美吉泮治疗，1例患者接受安慰剂治疗）。

Lipton等[32]在另一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床试验中，将1 466名受试者随机分配接受瑞美吉泮（75 mg口腔崩解片）或安慰剂治疗单次偏头痛发作。在用药后2 h，对于两个共同主要结局，即疼痛缓解率（21.2%vs 10.9%，P＜0.0001）和最令人烦恼的症状缓解率（35.1%vs 26.8%，P=0.0009），瑞美吉泮组均优于安慰剂组。在接受治疗的患者中，未报告发生严重不良反应的病例。最常见的不良反应是恶心和尿路感染，均为轻度，这两种情况都发生在不到2%的患者中，治疗组之间无显著差异。肝功能检查显示，各治疗组有1例转氨酶升高＞3倍ULN，但无肝毒性迹象，两组均无胆红素升高＞2倍ULN的患者。

3.2 乌布吉泮

Voss T等[33]进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究，将1 672例患者按1：1：1的比例随机分配接受50 mg、100 mg或安慰剂治疗。结果显示，2 h内疼痛缓解和无最令人烦恼的偏头痛相关症状方面：两种剂量的乌布吉泮疗效显著优于安慰剂组。安慰剂组2 h内疼痛缓解的患者百分比为11.8%，乌布吉泮50 mg组为19.2%（P=0.002），乌布吉泮100 mg组为21.2%（P＜0.001），而在三个治疗组中无最令人烦恼的症状患者百分比分别为27.8%，38.6%（P=0.002）和37.7%（P= 0.002）。在本研究过程中，最常见的不良反应是恶心，嗜睡和口干。唯一严重的与治疗相关的不良反应病例发生在乌布吉泮100 mg治疗的孕妇中。

Richard等[34]在另一项双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，按1∶1∶1的比例随机选择了1 686例患者，分别接受乌布吉泮25 mg、乌布吉泮50 mg或安慰剂治疗。结果显示，在安慰剂组中，2 h内疼痛缓解的患者比例为14.3%，25 mg组为20.7%（P=0.03），50 mg组为21.8%（P=0.01）。在无最令人烦恼的偏头痛相关症状方面，只有50 mg剂量组显著优于安慰剂组（38.9%vs 27.4%，P=0.01）。关于次要结果，25 mg的剂量组与安慰剂组相似，而乌布吉泮50 mg在服药2 h的止痛率（62.7%vs 48.2%，P=0.01）、服药2～24 h的持续止痛率（36.7%vs 21.0%，P=0.01）、无畏光（43.8%vs 35.5%，P=0.01）和无畏声（54.1%vs 46.3%）方面优于安慰剂组。在本研究中，患者最常见的不良反应是恶心和头晕，两者均未被报道比例＞2.5%。该研究报告在三个研究组（安慰剂组，乌布吉泮25 mg和50 mg组）中无患者出现严重的急性肝炎或肝毒性迹象。虽有4例患者的转氨酶（ALT或AST）基线后水平＞3倍ULN，但不超过5倍，这些病例都被认为与乌布吉泮有可能无关。

4 地坦类药物

地坦类药物是一种用于偏头痛急性期治疗的新药物。它属于选择性5-HT1F受体激动剂，对5-HT1B/1D受体亚型具有非常低的亲和力，它们参与血管收缩机制。第一个被研发的化合物是LY334370。它具有与曲坦类相同的基于吲哚的化学结构，但对5-HT1F（与5-HT1B和5-HT1D相比选择性高100倍）和5-HT1A受体具有相对较高的选择性[35]。在停止LY334370作为该类的第一个分子后，通过删除吲哚部分来修饰LY334370的化学结构，研发了第二种化合物即拉米地坦。与LY334370相比，拉米地坦对5-HT1F受体表现出更高的选择性，并降低了对5-HT1A/1B/1D的亲和力（对5-HT1F的亲和力比对5-HT1A/1B/1D受体的亲和力高450倍），而它对调节血管紧张度的一组受体（单胺类亚型）没有表现出显著的亲和力[36]。拉米地坦是第一个也是目前唯一一个在III期临床试验中进行评估的地坦类药物。

4.1 拉米地坦

Ferrari M D等[36]在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验（NCT00883051）中，随机选择512例患者，用拉米地坦快速崩解片（剂量分别为50 mg、100 mg、200 mg和400 mg）或安慰剂以1∶1∶1∶1∶1的比例治疗一次偏头痛发作。在主要疗效指标（2 h的头痛反应）方面，每种拉米地坦剂量组均优于安慰剂组，且剂量-反应呈显著线性关系（P＜0.0001），200 mg和400 mg拉米地坦的止痛效果均优于安慰剂（分别为19%和28%vs 7.4%；P=0.032和P=0.0007），100 mg和400 mg剂量在改善头痛严重程度、临床残疾、24 h内头痛复发以及患者对治疗的总体印象方面均优于安慰剂。

Kuca B[37]等在其随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，将2 869例患者随机分配（比例为1∶1∶1∶1），分别服用拉米地坦200 mg、100 mg、50 mg或安慰剂，服用拉米地坦2 h后偏头痛显著缓解（拉米地坦200 mg：38.8%，P＜0.001；100 mg：31.4%，P＜0.001；50 mg：28.6%，P=0.003 vs安 慰 剂：21.3%），2 h后大多数令人烦恼的症状消失（拉米地坦200 mg：48.7%，P＜0.001；100 mg：44.2%，P＜0.001；50 mg：40.8%，P=0.009 vs 安慰剂：33.5%）。在其他疗效指标方面，各剂量拉米地坦在24 h持续疼痛缓解患者百分比（200 mg：22.7%，P＜0.001；100 mg：17.9%，P=0.021；50 mg：17.2%，P=0.036 vs安慰剂：13.4%；无畏声症患者百分比（200 mg：76.3%，P＜0.001；100 mg：75.0%，P＜0.001；50 mg：71.6%，P=0.004 vs安 慰 剂：63.9%），无 畏 光 患 者 百 分 比（200 mg：69.2%，P＜0.001；100 mg：66.5%，P＜0.001；50 mg：61.5%，P=0.005 vs 安慰剂：53.6%）。服用200 mg拉米地坦的患者在48 h内持续疼痛缓解的人数显著增加（19.6%vs 11.8%，P＜0.001），而不同剂量的患者报告恶心和呕吐的比例相似（与安慰剂相比，恶心症状患者比例从1.39%～4.25%，呕吐症状患者比例从0.23%～1.78%不等）。在此研究中，拉米地坦治疗组患者第一次服药后的不良反应比例高于安慰剂组，且与剂量相关（200 mg、100 mg和50 mg拉米地坦分别为39.0%、36.2%和25.5%，而安慰剂组为11.6%）[43]。大多数不良反应的严重程度为轻至中度。拉米地坦组发生率≥2%且高于安慰剂组的不良反应与中枢神经系统相关，包括头晕、嗜睡和感觉异常。心血管相关的不良反应发生率较低（0.5%），所有的不良反应（7例心悸，5例心动过速）均被认为可能与研究药物有关。两例严重的不良反应被认为与治疗相关（1例100 mg组的肌张力障碍反应；1例200 mg组的晕厥）。

Goadsby P J[38]等对已完成Ⅲ期临床试验的偏头痛患者进行长期、前瞻性、随机研究，评估拉米地坦100 mg和200 mg的长期（12个月）疗效。这项研究正在进行中，目前的中期结果证实了先前的结果。总体而言，在服药后2 h所有被治疗患者的发作情况中，观察到29.6%的患者发作不伴疼痛，39.0%的患者发作没有最令人烦恼的症状，56.3%的患者发作疼痛减轻，观察到200 mg组的百分比显著高于100 mg组（所有比较，P＜0.001）。

Yu T.等[39]开展了一项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，针对中国偏头痛患者的拉米地坦疗效和安全性作了一项研究分析。该研究将符合条件的患者以1：1：1的比例随机分配三组：①拉米地坦100 mg组；②拉米地坦200 mg组；③对照组。主要结局指标是2 h疼痛缓解（首次发作）和2 h疼痛缓解（至少2～3次发作）。次要结局指标包括疼痛缓解、持续疼痛缓解。研究结果表明，在首次发作后2 h，两种剂量的拉米地坦与安慰剂相比疼痛症状均有改善，其中拉米地坦200 mg组改善更明显（首次发作后2 h疼痛缓解患者的百分比：拉米地坦100 mg，25.8%；拉米地坦200 mg，29.3%；安慰剂，8.4%；P＜0.001，至少2～3次发作2 h疼痛缓解患者的百分比：拉米地坦100 mg，14.4%；拉米地坦200 mg，24.4%；安慰剂，4.3%；P＜0.001）。与安慰剂相比，拉米地坦的起效时间更早，且两种剂量的拉米地坦都显示出更好的效果。在所有分组中，最常见的治疗相关不良事件是头晕。

5 结论

与安慰剂相比，地坦类药物和吉泮类药物都显示出了有效性、良好的耐受性和安全性。与曲坦类药物相比，心血管疾病的存在或病史并不是禁忌证。吉泮类药物已经在冠心病患者身上显示出良好的耐受性，且24 h心电图监测没有变化[40]。事实上，地坦类药物和吉泮类药物在临床试验中很少出现心血管不良反应，因为激活5-HT1F受体[41]或抑制CGRP受体不会导致血管收缩效应。这些新的选择可能代表了对曲坦类药物相关不良反应不耐受的偏头痛患者的另一种选择。现有数据表明，吉泮类药物也许导致的不良反应更少，尽管它们可能不如曲坦类药物有效[42]。迄今为止，还没有研究直接比较曲坦类和地坦类在人体中的作用。

随着临床试验前期观察结果的转化，偏头痛的急性治疗已经成为可能。目前可用的疗法有非特异性的，也有局限于无心血管危险因素的人群的。然而，随着拉米地坦、瑞美吉泮和乌布吉泮的III期临床试验的开展，靶向急性治疗的选择可能很快会增加。拉米地坦和乌布吉泮的FDA新药批准申请已发送[43]。随着这些药物和未来急性疗法的批准，这些新药物及疗法将能够更好地缓解因先前存在心血管疾病而受到限制的偏头痛患者的临床症状，以及更好地用于对当前疗法不满意的偏头痛患者。