HIV母婴阻断婴儿早期诊断及随访分析

王周菊 林菁 朱炜春 谭文争 马丙南 沈谏娣 王律

艾滋病是一种因人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染而引起免疫系统受损所形成的传染病[1]。近年来，其患病率出现了逐渐递增的发展趋势，已成为全球公共卫生的主要问题之一[2]。中低收入国家是艾滋病的高发国家，尤以非洲的患病率最高[3]。该病的危害性较大，会导致患者机体成为多种伺机性感染的攻击目标，继而诱发一系列临床症状。艾滋病的传播途径较多，包括性行为（同性、异性、双性）、血液、母婴传播等[4]。因此，对于HIV阳性孕产妇而言，其所生婴儿也有感染HIV的风险。为了保护婴儿不受艾滋病的侵害，预防HIV的母婴传播尤为重要。目前已普遍采取孕期抗病毒治疗、剖宫产以及人工喂养的方式，控制HIV母婴传播[5-6]。本文通过对广州医科大学附属市八医院收治随访的108例HIV阳性孕产妇所生婴儿的资料进行回顾性研究，分析已规范母婴阻断治疗的HIV感染母亲所生婴儿的早期诊断结果及随访情况，为临床提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取广州医科大学附属市八医院2017年1月—2020年1月收治随访的108例HIV阳性孕产妇（孕期有规则服用三联抗病毒药物无中断）所生婴儿。孕产妇年龄20～39岁，平均（29.45±3.56）岁；均为剖宫产、单胎。本研究已通过了医院伦理委员会的审批，且所有患者对研究内容均知情、同意。

1.2 方法

所有孕产妇均于孕期在广州医科大学附属市八医院规则服用抗病毒药物（不能中断），所有婴儿均予以预防抗病毒治疗6周，固定随访至出生后18个月，检查结果转阴方可解除随访。部分18个月HIV抗体未转阴者，延长随访至出生后22～24个月。

1.2.1 孕产妇管理 为孕产妇提供孕期与产后保健、预防艾滋病母婴传播干预、人工喂养咨询和婴幼儿营养指导等服务，定期产检，密切观察胎儿宫内生长情况[7]。从初筛或确诊HIV阳性开始，参照“全国预防艾滋病母婴传播工作实施方案”服用抗逆转录病毒药物，首选方案为：齐多夫定（东北制药，国药准字H20020324，300 mg/次，每12 h给药1次）+拉米夫定（葛兰素史克制药有限公司，国药准字H20030581，300 mg/次，24 h给药1次）+洛匹那韦/利托那韦（AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG，批准文号：H20130213，200 mg/次，每12 h给药1次）。备选方案为：替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦（上海迪赛诺生物药物有限公司，国药准字H20163464，100 mg/次，每日给药1次）。治疗期间密切观察药物的不良反应，有异常情况时，及时予以相应处理[8]。

1.2.2 婴儿管理 出生后6 h内口服奈韦拉平混悬液或口服齐多夫定糖浆进行预防抗病毒治疗，持续6周。奈韦拉平混悬液（公司：Boehringer Ingelheim Roxane Inc.，进口药品注册证号：H20170150，注册标准：JX20160291），出生体质量≥2 500 g，15 mg（即1.5 mL），每日给药 1次；出生体质量2 000 ~ 2 500 g，10 mg（即 1 mL），每日给药1次 ；＜2 000 g，2 mg/kg（ 即0.2 mL/kg），每日给药1次。齐多夫定糖浆（公司：VIIV HEALTHCARE UK LIMITED，进口药品注册证号：H20120160），出生体质量≥2 500 g，15 mg（即1.5 mL），每日给药2次；出生体质量2 000 g ~ 2 500 g，10 mg（即1 mL），每日给药2次；＜2 000 g，2 mg/kg（即0.2 mL/kg），每日给药2次。产后无异常者，常规接种乙型肝炎疫苗，指导人工喂养；出生1个月后，每月定期进行预防接种、体检，喂养不合理者，及时予以纠正，积极预防营养不良[9]。

对婴儿固定随访至出生后18个月。于婴儿出生1周内、出生后1个月、出生后3个月采血，运用双重实时荧光RT-PCR测定法进行HIV-1 RNA水平检测，HIV-1 RNA＜20 Copeise/mL视为阴性[10]。于出生后12、18个月，运用HIV-抗体（金标法）及HIV-抗体酶联免疫（ELTSA法）进行HIV抗体检测，2种检测方法均转阴性，可解除随访，正常补接种疫苗。阴性者排除感染，判定母婴阻断成功。

1.3 观察指标

（1）分析婴儿出生1周内、出生后1个月、出生后3个月的HIV-1 RNA阴性率；（2）分析婴儿出生后12、18个月的HIV抗体阴性率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计数资料以n（%）表示，行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 婴儿出生1周内、出生后1个月、出生后3个月的HIV-1 RNA阴性率

婴儿出生1周内、出生后1个月、出生后3个月的HIV-1 RNA阴性率均为99.07%。见表1。

表1 婴儿出生1周内、出生后1个月、出生后3个月的HIV-1 RNA阴性率

2.2 婴儿出生后12个月、18个月的HIV抗体阴性率

婴儿出生后12个月、18个月的HIV抗体阴性率分别为68.52%、96.30%。见表2。

表2 婴儿出生后12个月、18个月的HIV抗体阴性率

3 讨论

艾滋病是一种人体免疫功能缺陷病，患者的临床症状主要表现为多系统、多器官、多病原体复合感染及肿瘤等[11]。该病在我国最早因静脉吸毒而流行，但近几年，性传播成为其主要传播途径[12]。母婴传播是儿童感染艾滋病的主要原因[13]。2010年，世界卫生组织的统计数据显示，在40多万例新生儿与15岁以下儿童中，90%以上的HIV感染患儿均由母婴传播所致[14]。另有1项数据显示，在未对感染HIV阳性孕产妇进行任何干预的情况下，其所生婴儿的艾滋病感染率可达15%～50%，而通过规范的母婴阻断治疗，可将HIV母婴垂直传播率降至2%以下，因此，进行HIV感染的母婴阻断非常重要。

WHO建议，全部HIV阳性孕产妇所生婴儿均需服用6周奈韦拉平混悬液或齐多夫定糖浆[15]。但值得一提的是，奈韦拉平混悬液或齐多夫定糖浆是预防性用药，可能会对婴儿的体格生长发育产生不良影响，尤其对于1月龄婴儿而言，消瘦的发生率较高，应引起重视，必要时应在婴儿用药期间进行血常规等指标的检查，以及时发现婴儿贫血、体格发育迟缓等不良情况，并及时采取相应的干预措施，确保婴儿健康成长。不过导致HIV阳性孕产妇所生婴儿生长发育不良的因素是多方面的，如宫内暴露于HIV和抗病毒药物、母亲的心理健康情况、不良生活方式、社会经济情况、儿童喂养模式与疾病状态等。广州医科大学附属市八医院提供相关基础资料联合广州妇幼母婴阻断机构研究发现，宫内暴露三联抗病毒药物是HIV暴露未感染（human immunodeficiency virus-exposed uninfected，HEU）婴幼儿体质量、身长偏低的危险因素，与国外专门关注宫内暴露抗病毒药对2岁HEU儿童体格生长发育研究一致[16]，提示应关注HEU儿童宫内暴露三联抗病毒药物的潜在影响，注意优化HIV感染孕产妇抗病毒药物应用方案。2021年2月，国家卫健委办公厅印发艾滋病母婴传播工作规范，发布最新调整工作方案[17]，孕产妇抗病毒治疗方案在原有2种方案的基础上，新增了1种方案为替诺福韦+拉米夫定+洛匹那韦/利托那韦，更加明确提出高暴露风险儿童的概念，符合以下条件之一的艾滋病感染孕产妇所生儿童均为高暴露，其他为普通暴露风险儿童。（1）感染孕产妇孕晚期HIV病毒载量＞50 Copeise/mL；（2）感染孕产妇无孕晚期HIV病毒载量检测结果、孕期抗病毒治疗不足12周；（3）孕产妇临产或者分娩后HIV初筛试验阳性。并对普通暴露风险儿童抗病毒方案做出了相应调整，最新版工作方案提出儿童应当在出生后6 h内尽快开始服用抗病毒药物，可以选择奈韦拉平口服混悬液或者齐多夫定糖浆[17]，如选择母乳喂养，应当首选奈韦拉平口服混悬液，口服药物时间由原来的6周缩短为4周，在保证母婴阻断效果的前提下，减少服用药物时间，以大大减少药物不良反应对婴幼儿生长发育、各个脏器及血液系统的影响。对于高暴露风险儿童提出了重大调整，2015版预防艾滋病母婴传播工作方案及2018年艾滋病指南提出，对于孕期抗病毒治疗未达到长期病毒学抑制、治疗不满4周或产时发现HIV感染的孕产妇所生儿童，应使用齐多夫定或者奈韦拉平，服药时间6～12周[18-19]。HIV阳性孕产妇急产的新生儿，国内外共识是应用三药治疗，但一定要配备相关的感染科和儿科医生，承担儿童并发症的诊疗[20]；或者可以选择齐多夫定6周外加3剂奈韦拉平，分别于24、48 h和72 h使用。2021年明确改为三联抗病毒药物治疗，疗程缩短为6周，出生后2周内：齐多夫定+拉米夫定+奈韦拉平；出生后2 ~ 6周[21]：齐多夫定+拉米夫定+洛匹那韦/利托那韦。并强调艾滋病感染孕产妇所生高暴露风险儿童的抗病毒药物副反应监测，应当在其服药后2周及4周时进行血常规、肝功能、肾功能检查，发现异常者，及时进行处理。优化了高暴露儿童的抗病毒方案，提高阻断成功率，减少感染艾滋病风险。

新的国家卫健委指南明确强调，对HIV暴露儿童于出生48 h内、6周、3个月时，分别采集血标本，进行婴儿艾滋病感染早期诊断检测（核酸检测），HIV-1 RNA被认为是早期诊断该病的重要指标[17]。婴儿HIV感染主要为宫内感染、出生时感染和母乳喂养3种途径，出生后48 h内HIVRNA检查主要排查有无宫内感染，6周的检查主要排查有无出生时的暴露感染，如果患儿无母乳喂养等高风险的出生后HIV暴露，其3个月时HIV-RNA持续阴性，基本可排除感染。不同时间段连续的HIV-1 RNA检测，以早期予以诊断，2次核酸检测阳性，可诊断为艾滋病病毒感染。早期诊断检测结果为阴性或者未进行早期诊断检测的儿童，应于12月龄时进行抗体筛查，筛查结果阴性者，排除艾滋病感染；筛查结果阳性者，应随访至满18个月，并再次进行HIV抗体检测，如抗体结果仍为阳性者，应及时进行补充试验，明确艾滋病感染状态，并及时采取相应措施予以干预。对于发现的艾滋病病毒感染儿童进行传染病报告，并尽快进行转介和治疗。对于艾滋病感染孕产妇所生儿童都应纳入高危儿管理，在儿童满1、3、6、9、12和18月龄时，分别进行随访和体格检查。本研究从初筛或确诊HIV阳性开始即对孕产妇加强管理，通过孕期保健、预防艾滋病母婴传播干预、定期产检、胎儿宫内生长情况监测、规范的抗病毒药物治疗等措施，以及对孕产妇所生婴儿的预防抗病毒治疗、人工喂养、营养不良预防等干预，获得了良好的母婴阻断效果，有效降低了婴儿的艾滋病感染率。研究中通过对HIV阳性孕产妇所生婴儿进行了18个月随访，随访期间进行HIV-1 RNA与HIV抗体监测，结果显示，婴儿出生1周内、出生后1个月、出生后3个月的HIV-1 RNA阴性率均为99.07%，出生后12个月、18个月的HIV抗体阴性率分别为68.52%、96.30%，随访结束时仅1例婴儿的HIV-1-RNA未转阴，提示此治疗方案的临床疗效确切。该婴儿HIV-1 RNA未转阴，是因为孕产妇孕期无规则产检，产前1周才发现HIV阳性，仅口服1周抗病毒药物晚期阻断。4例婴儿18个月时HIV抗体未转阴，延长随访时间至出生后22～24个月，HIV抗体均转阴。规则监测HIV暴露未感染患儿HIV-抗体转阴时间，对尽早解除患儿未感染HIV有重要意义，为提早补接种卡介苗等疫苗提供重要的依据。

国内有关婴幼儿HIV-抗体转阴的随访报道显示，18月龄时HIV抗体基本转阴[22]。在HIV阳性孕产妇母婴阻断追踪结果分析中，对婴儿进行了出生后18个月的随访，HIV抗体检测中仅1例未转阴。田一梅等[23]分析HIV阳性孕产妇的母婴阻断效果，对69例婴儿进行18月龄随访，HIV抗体阳性6例，延长对HIV抗体阳性幼儿的随访时间至24月龄，复检测无1例阳性。因此认为，可将18月龄作为HIV阳性孕产妇所生婴儿母婴阻断的追踪随访时间，而对于18个月HIV抗体阳性婴儿应增加1次HIV-1 RNA检测，若核酸结果为阴性，继续延长随访时间至24月龄，待HIV抗体转阴方可解除随访。

综上所述，未感染的HIV母婴阻断婴儿不同个体间HIV-抗体转阴时间差别较大，目前广州医科大学附属市八医院发现最小者年龄为9个月，最大患儿转阴时间可晚至24个月，其HIV-1 RNA早期检测的结果准确性较高，可达到早期诊断的目的，有利于在更短时间内解除家长的焦虑和紧张情绪，尽早完成免疫接种程序，降低传染病的患病风险。文章中体现了国家卫健委《预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作规范（2020年版）》的临床参考，具有一定的参考价值。