对重度子痫前期患者凝血功能的研究

李金玲 杨田田 孟玮 彭新国 王涛 宋向芹

重度子痫前期在妊娠期发生的比较严重的疾病，如果不进行早期的干预和治疗，会发展成为子痫，是导致产妇和围产儿死亡的重要因素之一[1]。重度子痫前期患者指在妊娠20周后，有血压明显增高，出现蛋白尿、水肿、血清肌酐升高等状况，重度子痫前期患者凝血功能被异常激活，在孕后期和产后容易引起胎盘早剥，产后大出血等严重的产后并发症。为了解重度子痫前期患者凝血功能和正常孕妇的的差异，预防和减少重度子痫前期患者可能引起的各种出血性并发症。本研究选取了2018年3月—2020年3月在本院产科病区住院治疗的150例重度子痫前期患者数据，与同期来院进行体检的150例正常妊娠妇女数据，研究其凝血四项、D-二聚体以及血小板参数的差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对照组：为2018年3月—2020年3月来本院检查的孕30周以上的正常妊娠者150例，年龄26～42岁，平均（32.99±5.50）岁；孕周35～41周，平均（38.20±2.90）周。纳入标准：无慢性高血压、心脏病、肾病、糖尿病及肝病等病史，无输血以及免疫治疗史，本次妊娠中未发生胎膜早破、前置胎盘、先兆流产、人工受精。排除标准：双胎及巨大儿的孕妇，尿常规中尿蛋白（-），尿糖（-）。

试验组：2018年3月—2020年3月来本院产科病区住院进行治疗的重度子痫前期患者150例，年龄24～43岁，平均（33.37±4.30）岁；孕周 34～ 41周，平均（37.80±3.70）周。纳入标准：妊娠20周以上发生的血压和尿蛋白持续升高。按照《妇产科学》第8版进行诊断[1]，临床诊断为重度子痫前期。患者无慢性高血压、心脏病、肾病、糖尿病及肝病等病史，无输血以及免疫治疗史，本次妊娠中未发生胎膜早破、前置胎盘、先兆流产、人工受精的孕妇。排除标准：双胎及巨大儿的孕妇。

两组年龄、孕周等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 仪器和试剂 Stago血凝检测仪（法国DIAGNOSTICA STAGO公司）及公司生产的配套试剂，日本希森美康全自动模块式血液分析仪（XN-20）及Sysmex公司生产的配套试剂，血凝采血管（美国BD363095），血常规采集管（美国BD367841），离心机（山东百欧医疗科技有限公司TDL-600C）。

1.2.2 检测方法

1.2.2.1 凝血四项测定 空腹条件下，抽取患者2.7 mL外周血(枸橼酸钠1∶9抗凝),并在1h内通过2 500g离心力离心15 min,分离出乏血小板血浆。使用Stago血凝检测仪进行凝血功能检测，包括两组分别测定凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、国际标准化比值（international standardized ratio，INR）、活化部分凝血活酶时间（active partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、D-二聚体。

1.2.2.2 血小板参数测定 空腹条件下，采集患者外周血2 mL（EDTA-K2抗凝），于采血1 h内，使用希森美康全自动模块式血液分析仪及配套试剂进行血常规检测，得出血小板参数数据，两组分别测定血小板（platelet，PLT）、血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）。

1.4 统计学方法

使用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以（）表示，数据符合正态分布，组间比较采用t检验。计数资料采用n（%）描述。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验组和对照组的血小板参数比较

试验组与对照组血小板参数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 试验组和对照组的血小板参数比较 （）

表1 试验组和对照组的血小板参数比较 （）

组别 PLT（×109/L） PDW（fL）试验组（n=150） 203.02±58.94 13.71±2.53对照组（n=150） 213.06±58.32 13.69±2.41 t值 1.48 0.07 P值 ＞0.05 ＞0.05

2.2 试验组和对照组凝血功能比较

将试验组和对照组的凝血四项进行比较，试验组患者的PT、INR、Fib明显低于对照组，TT、D-二聚体出现明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 试验组和对照组凝血功指标比较 （）

表2 试验组和对照组凝血功指标比较 （）

组别 D-二聚体（g/L） PT（s） INR APTT（s） TT（s） Fib（g/L）试验组（n=150） 2.01±1.05 11.21±0.95 0.95±0.08 28.07±4.00 16.84±1.09 4.00±0.82对照组（n=150） 1.35±0.55 11.63±1.02 0.96±0.08 28.39±3.13 16.38±1.02 4.26±0.69 t 值 6.77 3.65 2.06 0.76 3.75 2.88 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 凝血功能指标对重度子痫前期的诊断价值

根据ROC曲线分析，D-二聚体值为1.76 g/L时，诊断的敏感性为54.7%，特异性80.0%，对应的曲线下面积0.312（P=0.000）；PT值为 11.5 s时，敏感性为64.7%，特异性55.3%，对应的曲线下面积0.607（P=0.001）；INR值为1.02时，敏感性为88.0%，特异性26.0%，对应的曲线下面积0.549（P=0.144）；APTT值为28.3 s时，敏感性为58.7%，特异性56.0%，对应的曲线下面积0.557（P=0.090）；TT值为17.1 s时，敏感性为37.3%，特异性80.1%，对应的曲线下面积0.391（P=0.001）；Fib值为4.2 g/L时，敏感性为64.0%，特异性52.7%，对应的曲线下面积0.600（P=0.003）；PLT值为146×109/L时，敏感性为18.7%，特异性92.0%，对应的曲线下面积0.527（P=0.423）；PDW值为14.3 fL时，敏感性为68.0%，特异性39.3%，对应的曲线下面积0.502（P=0.943）。见表3、图1。

图1 凝血功能指标对重度子痫前期的ROC曲线

表3 凝血功能指标对重度子痫前期的诊断价值比较 （）

表3 凝血功能指标对重度子痫前期的诊断价值比较 （）

凝血功能指标 阈值 敏感性（%） 特异性（%） P值 曲线下面积 95%CI D- 二聚体 1.76 g/L 54.7 80.0 0.000 0.312 0.251 ～ 0.373 PT 11.5 s 64.7 55.3 0.001 0.607 0.543 ～ 0.670 INR 1.02 88.0 26.0 0.144 0.549 0.483 ～ 0.614 APTT 28.3 s 58.7 56.0 0.090 0.557 0.491 ～ 0.622 TT 17.1 s 37.3 80.1 0.001 0.391 0.328 ～ 0.455 Fib 4.2 g/L 64.0 52.7 0.003 0.600 0.536 ～ 0.644 PLT 146×109/L 18.7 92.0 0.423 0.527 0.461 ～ 0.592 PDW 14.3 fL 68.0 39.3 0.943 0.502 0.437 ～ 0.568

3 讨论

人体的出凝血系统十分复杂，女性开始妊娠后，血浆中纤维蛋白原的含量会上升，机体内的各种凝血因子也会因为妊娠过程发生变化，使孕妇血液处在一种生理性高凝状态，这不仅有利于预防产后出血，还会促进产后子宫内膜的恢复，这种正向作用正是妊娠期高凝状态所致[2]。早期子痫前期患者的出血凝血的平衡状态尚能维持，越临近预产期，血液高凝的情况严重，越容易发生各种并发症，使产妇的生命安全受到威胁[3]。

重度子痫前期患者凝血功能被异常激活，继发性纤溶活性逐渐增加，进入异常高凝状态，由于凝血系统、纤溶系统变得十分不稳定，导致重度子痫前期患者很容易处于血栓形成的过度血栓前状态，与DIC高凝期相似，若未能及时控制，将有可能进入DIC消耗性低凝期或纤溶亢进状态[4]。微小血管痉挛能增加机体凝血因子和血小板的活性，但同时降低纤溶酶功能，减少抗凝血因子，这与重度子痫前期患者身体的高凝、高聚集现象关系密切[5]。在临床研究中，重度子痫前期患者体内出现了血管、内皮细胞变性坏死，动脉粥样硬化，管腔狭窄，血栓形成伴梗死等病理改变，通过凝血功能指标了解这些损伤状况，对指导治疗重度子痫前期和控制严重并发症的发生具有重要意义[6]。当孕妇凝血系统和抗凝系统之间的平衡被打破时，血管内凝血就会导致血栓形成。这些血栓的形成不可避免地影响到患者的微循环，发生微循环障碍、组织缺血缺氧，继而发生胎盘供血不足、功能下降、胎盘早剥等胎儿异常状况也会发生，严重影响到最终的妊娠结局[7]。胎盘早剥导致的大量出血和分娩时凝血物质的不足，均会使重度子痫前期患者更容易发生产后出血。在孕妇入院诊断的过程中，适时地对孕妇的血凝状态进行检测，可能会在细微的数据中发现孕妇凝血功能的异常，通过比较得出结论，对孕妇的妊娠过程进行更为细致的追踪，尽早发现并及时治疗，减少孕妇妊娠过程中发生并发症的可能。

PT、INR、APTT、TT、Fib、D-二聚体是临床上常用的反映机体凝血系统和纤溶系统功能的指标，PT缩短见于血液高凝状态或血栓性疾病等，TT升高见于DIC纤溶亢进期，Fib降低见于DIC消耗性低凝溶解期。D-二聚体是纤溶酶水解交联纤维蛋白而产生的特异性产物，血管内纤维溶解障碍的时候体内的D-二聚体会有不同程度地升高[7-8]。胎盘早剥、产后出血均是重度子痫前期可能引发的严重并发症，对重度子痫前期患者来说，凝血功能检查，有助于了解患者目前的凝血状况，有效预防和控制并发症的发生。所以血凝功能的监测对临床诊疗有着重要的警示意义。监测各项血凝指标可以提示患者各种并发症的倾向，有效减少患者并发症的发生[9]。因此，与正常孕妇相比，重度子痫前期患者体内PT、INR、Fib出现了显著减少，TT和D-二聚体出现了显著增高，提示了患者体内可能存在明显的凝血功能障碍，在妊娠、分娩阶段都存在一定风险，具体情况可能与微小血管痉挛、内皮细胞损伤有关，需进行进一步的研究[10]。有资料显示，重度子痫前期患者在妊娠晚期出现TT的显著增高，且TT出现高预测值，可以作为子痫发作的早期监测标志物[11]。有学者研究指出D-二聚体水平异常升高与纤维溶解亢进有关，患者的凝血功能会发生障碍，从而导致患者产后出血的风险[12]。同时，Fib作为重度子痫前期患者妊娠晚期的生物标志物，用来作为预测重度子痫前期的截断值有着重要意义，可以为临床医生提供一定的参考，及时对孕妇做出下一阶段的处理[13]。对妊娠晚期孕妇来说，对患者的凝血功能指标进行及时跟踪监测有利于对突发情况进行有效地预防和治疗[14-15]。

PLT主要反映血小板生成与消耗的动态平衡，PDW直接反映血小板大小变化，体现血小板再生状况[16-17]。在本次试验中，重度子痫前期患者与正常妊娠者的PLT与PDW值并未发现明显差异，考虑可能为本试验样本较少，因此在后期研究中需选取更为广泛的临床样本进行分析，为临床诊断提供更好的参考。

本研究也确定了在试验组和对照组凝血四项参数的诊断阈值；D-二聚体值为1.76 g/L时，对应的曲线下面积0.312（P=0.000）；PT值为11.5 s时，对应的曲线下面积0.607（P=0.001）；INR值为1.02时，对应的曲线下面积0.549（P=0.144）；APTT值为28.3 s，对应的曲线下面积0.557（P=0.090）；TT值为17.1 s时，对应的曲线下面积0.391（P=0.001）；Fib值为4.2 g/L时，对应的曲线下面积0.600（P=0.003）；PLT值为146×109/L时，对应的曲线下面积0.527（P=0.423）；PDW值为14.3 fL时，对应的曲线下面积0.502（P=0.943）。由此得出PT值诊断效能最高，凝血功能在评估重度子痫前期患者具有相当的重要的研究价值。

综上所述，PT、INR、TT、Fib、D-二聚体可作为重度子痫前期患者重点关注的凝血状态的筛查指标，几项数据综合考量可能会更为精确地预测重度子痫前期患者体内凝血的状态，早期地预防和治疗重度子痫患者，从而降低产妇的痛苦，更好地为产妇和新生儿保驾护航。