基于Logistic回归分析的重度ROP危险因素分析

张婉瑜 陈金国 简美梅 徐国兴

早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）是发生于早产儿的视网膜病变，多项研究证实,出生体质量、出生胎龄、高浓度吸氧与ROP严重程度相关[1-2]，随着重症监护室水平的提升及医疗的进步，极低体质量儿及合并全身情况的的早产儿的生存概率得到提高，ROP的严重程度也随之加重。目前引起ROP严重程度的产前因素、产后新生儿全身情况等相关危险因素仍不明确，当合并全身严重情况无法定期检查眼底时，无法预估ROP严重程度。本研究通过回顾性分析，采用眼底照相检查仪器Retcam3检查，双目间接眼底镜检查明确ROP诊断并分期，针对早产儿相关因素以及母亲相关因素等方面，探讨ROP严重程度的危险因素，早期干预，减少重度ROP的发生率，改善早产儿后期生活质量，为我国早产儿视网膜筛查标准提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性分析，收集2019年11月-2022年4月期间于我科门诊就诊及NICU住院，检查后确诊为ROP的患儿134例。其中男76例，女58例，平均出生胎龄（gestational age，GA）（30.69±2.99）周，平均出生体质量（birth weight，BW）（1.55±0.49）kg。纳入标准：（1）符合ROP诊断标准，并参照ROP分期标准[3]；（2）在我院门诊完成检查的早产儿；（3）出生后在我院NICU住院，并获取完整临床数据。排除标准：（1）住院病例资料缺失者；（2）全身情况差，无法行眼科治疗者；（3）出生后行全身手术治疗者；（4）眼部合并有其他疾病者。本研究经我院医院伦理委员会审批通过，检查前及治疗前均由患儿父母签署相关知情同意书。

1.2 方法

（1）检查方法：ROP检查由专业眼科医生采用眼底照相检查仪器Retcam3检查眼底，同一个主治医师进行双目间接眼底镜检查，明确诊断和分期，手术均为同一个主治医师进行操作。出生后2周开始检查，检查至ROP视网膜出现退行性改变或病变达到需要手术治疗为止。（2）分组方法：将134例ROP患儿按严重程度分为重度ROP组和轻度ROP组[4]，重度ROP组30例，轻度组104例。重度ROP组为阈值病变、1型和2型阈值前病变、3期以上的病变及急进型后极部ROP（acute porier retinopathy of prematurity，AP-ROP），达到手术指征者均行ROP治疗。其中抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物（雷珠单抗）治疗者28例，激光治疗者1例，两者联合治疗者1例。轻度ROP组为非阈值期及阈值前期的1期及2期病变，不伴有附加病变，可在45周之前自行发生视网膜退行性改变或视网膜完全血管化。（3）ROP手术指征：病变达阈值病变、1型阈值前病变及AP-ROP者，行抗VEGF治疗；治疗后病变复发或加重，可再次行抗VEGF治疗或激光治疗；抗VEGF治疗后仍有未退行的视网膜新生血管，可再次行周边视网膜无血管区的激光治疗未退行的视网膜[5-6]。（4）相关危险因素分析：收集入组ROP患儿的住院资料，并询问母亲妊娠期情况，其中早产儿相关因素涉及GA、BW、新生儿肺炎、新生儿肺透明膜病（hyaline membrane disease，HMD）、新生儿支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、新生儿胎粪吸入综合征（meconium aspiration syndrome，MAS）、颅内出血（intracerebral hemorrhage，ICH）和有创机械通气（invasive mechanical ventilation，IMV），母亲相关因素涉及妊娠年龄、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）和产前用地塞米松（dexamethasone，DXM）。

1.3 观察指标

美国儿科协会、美国眼科学会在2018年的早产儿视网膜筛查研究中，认为GA＜30周、BW＜1 500 g是ROP的高危因素[7]，参照其分组。新生儿肺炎、HMD、BPD和MAS诊断参照临床诊断标准[8]；ICH采用彩色多普勒超声诊断仪在患儿出生后进行检查，出现的颅内出血包括脑实质出血、硬膜下出血、蛛网膜下腔出血、脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）等[9]，均诊断为ICH；IMV模式包含持续正压通气（continuos positive airway pressure，CAPA）、高频振荡通气（high frequency oscillatory ventilation，HFOV）和同步间歇指令通气（synchronized intermittent mandatory，SIMV）。患儿全身疾病均在我院NICU住院期间诊断并接受治疗。GDM诊断标准参照美国糖尿病学会更新的2021版GDM诊疗标准[10]，HDP诊断标准参照2020年版指南[11]。比较重度ROP组和轻度ROP组的ROP的发生与早产儿相关因素和母亲相关因素等的相关性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件，对两组早产儿相关因素和母亲相关因素进行数据统计分析处理。计量资料采用（）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用n（%）表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，P＜0.05差异有统计学意义。多因素分析采用逐步二元Logistic回归分析，分析影响ROP病变的主要危险因素。

2 结果

2.1 单因素分析

134例ROP患儿中，重度ROP组、轻度ROP组分别为30例（22.39%）、 104例（77.61%）。表1可见，两组间GA及BW方差相等，采用独立样本t检验，两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。表2可见，经χ2检验及Fisher确切概率法分析，重度ROP组和轻度ROP组中，GA＜30周、BW＜1 500 g、BPD和IMV组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。表3可见，经χ2检验分析，母亲相关因素中，GDM和产前DXM组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组之间计量资料比较（）

表1 两组之间计量资料比较（）

组别 例数 GA（周） BW（kg） 妊娠年龄（周岁）重度 ROP 组 30 31.41±2.66 1.18±0.36 32.27±4.56轻度 ROP 组 104 28.18±2.77 1.65±0.47 30.74±5.09 t值 - 5.798 5.135 -1.480 P值 - 0.000 0.000 0.141

表2 两组之间早产儿相关因素分类变量比较[例（%）]

表3 两组之间母亲相关因素分类变量比较[例（%）]

2.2 多因素分析

表4可见，排除单因素分析中P＞0.1的因素，其余因素纳入多因素分析，经逐步二元Logistic回归分析，GA＜30周与ROP严重程度呈正相关，产前DXM与ROP严重程度呈负相关。

表4 多因素二元Logistic回归分析结果

3 讨论

ROP是由于早产、视网膜缺氧等因素，进而促使VEGF大量产生，刺激血管内皮细胞增殖，导致视网膜新生血管生长，继而部分可能出现血-视网膜屏障破坏，致视网膜出血、视网膜增殖牵拉，甚至视网膜脱离[12]。随着医学技术的进步，越来越多全身情况严重的早产儿存活率得以提升，但ROP的发生率及严重程度也随着升高。重度ROP的治疗主要是激光治疗、抗VEGF药物治疗，但如治疗不及时，达到ROP 4期及5期病变的患儿致盲率高，需行玻璃体切割治疗，因此ROP的治疗时间窗应严格把握，以防ROP进展，引起视网膜严重牵拉及视网膜脱落，影响预后和视觉发育。明确ROP进展的危险因素是防控的关键，对控制ROP的病情有临床价值。本研究针对134例ROP的早产儿临床资料进行回顾性分析，经单因素分析、二元 Logistic回归分析后发现，母亲相关因素及早产儿相关因素均会影响ROP的病情严重程度。单因素分析研究结果表明，GA、BW、BPD、IMV、GDM、DXM是导致重度ROP的危险因素（P＜0.05）。经二元Logistic回归调整协变量后发现，GA＜30周、产前DXM是ROP严重程度的独立相关因素。本研究结果为我国早产儿视网膜病变的筛查后期标准的制定提供了借鉴内容。

美国多中心临床研究已证实，GA、BW和高浓度吸氧是ROP的独立危险因素，GA及BW越小，发生ROP的风险越大[7]。墨西哥的临床研究中[13]，对存在风险的早产儿进行筛查和密切的眼科随访发现，BW＜1 750 g 和GA≤34周在重度ROP患儿中更为常见。墨西哥的另一项临床研究证实，BW＜1 500 g导致ROP的严重程度风险增加[14]。本研究亦证实了BW、GA与ROP严重程度有关，且经多因素分析，GA＜30周可导致重度ROP的发生风险加大。出生胎龄和出生体质量越小，早产儿出生全身情况越差，需要高浓度吸氧及长时间吸氧等的风险加大。相对高浓度吸氧可使视网膜血管收缩，导致视网膜无血管区代谢更加活跃，产生大量VEGF，刺激病理性新生血管增多，进而导致增殖病变，产生ROP[15]。

有关早产儿出生后肺部情况，本研究单因素研究证实，BPD与ROP的严重程度明显相关。BPD是一种慢性肺部疾病，多见于新生儿呼吸窘迫综合征长时间使用呼吸机后及长期氧疗者。新生儿呼吸窘迫综合征是由于身体缺乏肺表面活性物质导致的一种新生儿疾病。Stritzke等[16]也证实了增加肺表面活性物质，可以减少ROP的发生，Higgins等[17]证实了吸氧浓度和吸氧时长可以加重ROP程度。本研究发现，当BPD合并有ROP时，可加剧ROP严重程度，可能原因为长期使用呼吸机导致新生儿肺表面活性物质减少，需进一步加大吸氧浓度及吸氧时长，从而导致视网膜增殖病变。对于合并BPD的ROP患儿，应加强眼底筛查，避免ROP进展成重度ROP后，错过治疗时间。

在病情严重、痰堵塞等情况下，无创机械通气持续高压力和高氧浓度，仍无法维持氧合浓度并及时控制病情，需及时调整无创机械通气模式为IMV模式，使氧饱和浓度等达到一定标准。IMV通过切开的气管和气管插管，将高浓度氧气直接输送至肺部，保证适宜的肺泡内正压，直接提高氧合。临床研究表明，因与正常呼吸供氧模式不同，长期机械通气可扰乱肺发育过程[18]。Ding和Silahli等[19-20]研究发现，使用过IMV后，ROP严重程度明显加重。本研究亦发现，IMV可影响ROP的严重程度，考虑因IMV其有创的通气模式直接致早产儿肺损伤，或因其吸氧浓度过高而间接导致早产儿肺损伤。

在妊娠期间，使用糖皮质激素地塞米松，可以明显促进胎肺成熟，进而大幅度提高早产儿的生存率。本研究结果阐明，产前使用DXM后，ROP的严重程度明显下降，且相关性明显。试验研究提示，DXM可以抑制VEGF基因表达[21]。在孕期使用DXM后，通过糖皮质激素抑制VEGF表达，促进视网膜前血管的正常发育，从而降低了视网膜病变的严重程度。产前使用DXM，可以促进胎肺成熟，降低使用高浓度氧的概率，间接降低了ROP的发生。但本研究对产前使用糖皮质激素地塞米松的具体剂量和时间未明确，存在差异，需进一步明确。

当母亲患有GDM，血糖通过脐带血使胎儿的血糖也随之升高，导致巨大儿，是早产的危险因素之一，而早产是ROP的危险因素。Amelie和Ozgur等[22-23]经回顾性分析研究，证实了ROP的严重程度与GDM相关，且相关强度随ROP严重程度的增加而增加。因此GDM可以直接或者间接影响ROP的严重程度。本研究发现，GDM发生可影响ROP的严重程度，与糖尿病母亲的胎儿血糖改变及体质量改变可能相关。本研究缺少入组患儿的血糖值，需完善早产儿的血糖情况，进一步明确相关性。

本研究在ROP病例中，重度ROP发生率为22.39%。Akkawi等[24]研究结果显示，新生儿重症监护病房需要治疗的重度ROP发生率为23.5%，与本研究结果相近。本研究为回顾性分析，样本量较小，仅收集了单中心的资料。今后将继续收集相关临床资料，以增加样本量并追踪远期预后结局。

总之，早产儿相关因素及母亲相关因素，均可影响ROP的严重程度。其中GA＜30周可导致重度ROP的风险加大，母亲产前使用DXM亦可影响重度ROP风险。当GA＜30周且BW小，出生后予有创机械通气或合并有BPD时，应加强ROP患儿眼底筛查，早期干预，避免ROP加重，错过手术时机。同时，当母亲合并有GDM，应警惕新生儿眼底情况，并加强眼底筛查管理。早期进行检查并及时治疗，可有效降低重度ROP发生率，改善早产儿生活质量，具有良好的社会效应。