肥胖与甲状腺癌的相关性及作用机制的研究进展

李雅迪，陈彦

(苏州大学附属第一医院普外科，江苏 苏州 215006)

20世纪50年代后，甲状腺恶性肿瘤发病率呈明显上升趋势，是内分泌系统最常见、增长最快的恶性肿瘤[1]。虽然甲状腺癌的发病机制尚未明确，但普遍认为甲状腺良性疾病、放射史、高碘饮食、精神压力等是其危险因素[2]。已证实，肥胖与肝癌[3]、结直肠癌[4]和子宫内膜癌[5]等恶性肿瘤的风险增加有关[6]。Pappa等[7]指出，肥胖也是甲状腺癌的危险因素。本文综合国内外相关研究，针对肥胖与甲状腺癌的相关性及作用机制的研究进展作一综述。

1 肥胖的流行病学

WHO将肥胖定义为可能导致健康损害的异常或过多的脂肪堆积，其本质是一种由多因素共同作用而引发的慢性代谢性疾病，常常伴有体重增加和代谢异常[8]。Zhan等[9]指出肥胖是多种疾病的危险因素，其通过改变机体代谢状态、释放大量的炎症因子、调节多种脂肪因子和损伤免疫系统等，导致心血管疾病、2型糖尿病、脂质代谢异常及恶性肿瘤的发生。国际普遍采用体重指数(body mass index，BMI)评估肥胖程度，计算公式为BMI=体重(kg)/身高平方(m2)；当BMI达25.0～29.9 kg/m2为超重，≥30.0 kg/m2为肥胖[10]。

以中国家庭营养与健康调查(CHNS)数据库为基础，统计1989～2009年20年间中国成人超重率及肥胖率显示，1989年超重人口为1.67亿，肥胖人口为1 487万；2009年超重和肥胖人口分别达5.29亿和1.28亿[11]。至2019年，我国成人肥胖率高达16.4%[12]。由于不同地区的经济发展水平、饮食口味、风俗习惯存在差异，东部沿海地区的肥胖率普遍高于西部地区，而且城市地区的肥胖人口比例也远超农村地区[13]。目前，肥胖已成为全球性的公共卫生问题，多个地区的肥胖率居高不下，甚至某些地区超过一半的人口存在超重或肥胖问题，例如美洲的超重及肥胖率均高达61.1%，欧洲和地中海东部地区超重及肥胖率分别为54.8%和46.0%[14]。

2 甲状腺癌的流行病学

我国甲状腺癌发病率从1990年的1.4/10万增长至2013年的2.07/10万[1]，是增长速度最快的恶性肿瘤[15]。流行病学调查发现，甲状腺癌的发病率在地域上存在一定差异，经济社会发展水平较高的北美、西欧和日韩地区发病率更高，并且城市地区的发病率高于农村地区[16]，这在一定程度上与肥胖人群分布一致。甲状腺癌发病率在女性中更高，2016年我国新发甲状腺癌的年龄标准化发病率为10.37/10万，其中女性为15.81/10万，远高于男性的5.11/10万[17]，位居我国城市地区女性恶性肿瘤的第4位[18]。

研究显示，影像学检查的进步和普及可以解释近年来甲状腺癌发病率的增长，通过采用这些新的检查技术更易发现和诊断瘤体直径较小的早期甲状腺癌[19]。但是，根据美国2000～2018年的调查显示，虽然瘤体直径较小(≤1.0 cm)的甲状腺癌发病率增加了4.19/10万，但是瘤体直径较大(≥4.0 cm)的甲状腺癌发病率也增加了1.20/10万，这类甲状腺癌不依赖精密影像学也能发现和诊断[20]。因此，甲状腺癌发病率的增加并不能完全归因于影像学发展带来的过度诊断，还可能存在其他与甲状腺癌发病率升高的相关因素，如辐射暴露史、饮食习惯和激素水平异常等[21]。目前，已证实超重或肥胖是甲状腺癌的危险因素，并通过某些机制促进其发生发展。

3 肥胖与甲状腺癌的相关性及其机制

3.1 肥胖是甲状腺癌的独立危险因素

从流行病学角度分析，肥胖和甲状腺癌发病率在时间趋势和地区差异上有明显的同步性。Xu等[22]研究发现，随着BMI增加，甲状腺乳头状癌papillary thyroid carcinoma,PTC)发病风险也增大，与正常体重者相比，超重和肥胖者甲状腺癌患病率明显增高(OR值分别为1.72、4.17)。2020年韩国一项病例—对照研究对比1 549例PTC患者和15 490例非PTC患者在18岁时的BMI，发现BMI≥25.0 kg/m2者PTC发病风险(OR=4.31)明显增高[23]。即使成年后不再超重或肥胖的个体，青少年时期的超重或肥胖也会增加其甲状腺癌的发生风险。此外，研究还发现BMI与肿瘤分期及肿瘤直径相关，由此提示高BMI患者其肿瘤侵袭性更强、预后更差[23]。同样，2020年美国发表一项类似研究，统计了457 331例受试者在1995～2011年间的PTC发病率，结果显示与正常体重者相比，超重和肥胖者患PTC的风险分别增加1.26倍和1.30倍；另外，超重和肥胖的PTC患者肿瘤直径>4 cm的风险分别增加2.93倍和5.42倍[24]。由此表明，超重和肥胖者PTC发病率高，甲状腺肿瘤分期和预后差。

然而，Grani等[25]研究认为，肥胖与分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)的侵袭性无关，在432例DTC患者中，肥胖者与正常体重者肿瘤直径差异无统计学意义，这与上述两项研究结果不符。其原因可能是前两项研究只涉及单一的甲状腺癌组织学类型，未把未分化和滤泡状甲状腺癌患者纳入统计，肥胖是否对所有病理类型的甲状腺癌发生都有促进作用仍有待讨论。另外，研究对象的种族、地区和环境因素等差异也会影响研究结果。

WHO国际癌症研究机构对已有研究进行评估后认为，肥胖是甲状腺恶性肿瘤和其他12种恶性肿瘤的发病风险因素，但与甲状腺癌的不良临床病理类型是否相关仍需进一步分析[26]。

3.2 肥胖促进甲状腺癌发生的相关机制

肥胖作为一种慢性代谢性疾病，常伴随机体的代谢异常，如胰岛素代偿性分泌增加引起胰岛素抵抗，脂肪因子通过调控多种蛋白的表达水平促进甲状腺癌细胞增殖分化，促甲状腺激素致甲状腺上皮细胞增生活跃以及雌激素诱导的细胞反应等，影响甲状腺癌的发生发展。针对目前关于肥胖与甲状腺癌之间的作用机制，本文总结了以下几种机制，模式图见图1。

3.2.1 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是指各种原因导致的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性分泌过多的胰岛素用以维持血糖的稳定，并因此产生高胰岛素血症[27]。胰岛素与胰岛素样生长因子-1(IGF-1)具有结构同源性，胰岛素与IGF-1受体结合后成为有效的生长因子，通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路促进蛋白质合成及细胞生长，并通过调节细胞周期促进细胞增殖[28]，在恶性肿瘤的发生、进展和转移中起关键作用。先天性胰岛素分泌不足或胰岛素受体缺陷、长期高血脂、高血糖或2型糖尿病等代谢综合征可增强胰岛素抵抗[29]，进而影响细胞对葡萄糖的摄取利用，机体代偿性分泌胰岛素增多，进一步破坏内分泌系统的平衡。肥胖与胰岛素抵抗并不是完全独立发病的两种疾病，二者密切相关，互为危险因素。已证实肥胖相关的胰岛素抵抗和高胰岛素血症与包括甲状腺癌在内的多种癌症发生有关[30]。Bae等[31]对比735例PTC女性患者和537例非PTC女性的空腹血糖和空腹胰岛素水平，计算获得反应个体胰岛素抵抗水平的稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，发现PTC患者的HOMA-IR更高，由此提示胰岛素抵抗与甲状腺癌之间存在相关性。另外，胰岛素抵抗与其他肥胖相关的甲状腺癌危险因素也存在相互作用，比如脂联素减少、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)升高、炎性细胞因子过度分泌等[32]。

3.2.2 脂肪因子(adipokines) 脂肪组织代谢十分活跃，可以分泌多种细胞因子[33]，其中一类是脂代谢相关的激素，如脂联素和瘦素(leptin)；还有一类是免疫相关的细胞因子，例如TNF-α和IL-6。

图中缩略词按照从上到下、从左往右顺序依次排列：CSC，肿瘤干细胞；MMPs，基质金属蛋白酶；Bcl-1，淋巴细胞瘤-1蛋白；Bcl-xl，淋巴细胞瘤-xl蛋白；Mcl-1，骨髓细胞白血病-1蛋白；TNF-α,肿瘤坏死因子α；STAT2，信号传导及转录激活蛋白2；STAT3，信号传导及转录激活蛋白3；Ser/Thr，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；c-fos，原癌基因c-fos；c-Jun，原癌基因c-Jun；c-myc，癌基因c-myc；STAT，信号传导及转录激活蛋白；ERKs，细胞外信号调节激酶；APN，脂联素；IL-6，白细胞介素-6；JAK，蛋白酪氨酸激酶；RAS，大鼠肉瘤；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；TSH，促甲状腺激素；PI3K，磷酸肌醇-3-激酶；AMPK，腺苷酸活化蛋白激酶；AKT，苏氨酸蛋白激酶；ULK1，自噬基因Unc-51样激酶1；ATGL，脂肪甘油三酯脂肪酶；GLuT4，葡萄糖转运蛋白4；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；mTORC2，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2；mTORC1，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1；ACC，乙酰辅酶A羧化酶；HMG-CoA，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶；S6K，核糖体S6K蛋白激酶；eIF4E，真核细胞翻译起始因子4E

3.2.2.1 脂联素 脂联素由脂肪细胞分泌，是一种在脂肪容量增大时反而分泌减少的脂肪细胞蛋白产物[34]。脂联素与受体结合后可增强胰岛素的敏感性、调节脂代谢和抗感染[35]；另有研究提出，脂联素是一种保护因子，对各种癌症尤其是肥胖相关的癌症起保护作用[36]。张博等[37]研究对比了3组不同BMI(18.0～24.9、25.0～29.9、≥30.0 kg/m2)的DTC患者的血清脂联素水平，发现血清脂联素水平随BMI增加而逐渐降低，且DTC患者的血清脂联素水平明显低于同期健康对照者。脂联素低表达或阻断脂联素受体可导致AMPK活性降低[38]，影响通路下游蛋白的表达，一方面AMPK可以通过葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)易位，增加葡萄糖的摄取和利用；另一方面，可以通过脂肪甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase,ATGL)的促进脂肪酸分解作用和乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)的抑制脂肪酸合成作用调节脂代谢。当AMPK活性降低时，肝脏和骨骼肌中葡萄糖和脂肪酸代谢因缺少相关酶催化而减弱，葡萄糖无法被彻底氧化利用，使糖异生增强，机体代偿性分泌胰岛素增多，形成高胰岛素血症，继而出现胰岛素敏感性下降、胰岛素抵抗等反应。脂联素还可以通过诱导血清HDL-C水平增加和血清三酰甘油水平降低来改善脂代谢[39]，当机体长期处于低水平脂联素状态，脂代谢能力下降，加重代谢异常和肥胖。另外，一项动物实验发现，脂联素通过下调c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信号通路和转录激活因子(STAT3)信号通路活性抑制肿瘤细胞生长并促进细胞凋亡，即脂联素水平降低可减弱其介导的炎症反应及抗肿瘤作用，促进甲状腺癌的发展[40]。

3.2.2.2 瘦素 瘦素是由脂肪细胞分泌的激素，肥胖及超重可以引起血清瘦素水平升高[41]。瘦素不仅可以促进正常细胞的增殖，对肿瘤细胞也有促进作用，通过介导JAK/STAT3、PI3K/AKT、MAPK/ERK等信号通路，刺激肿瘤细胞的分化、增殖和凋亡过程，从而促进肿瘤的发生发展[42]。此外，瘦素促进血管内皮生长因子的表达[43]，保证肿瘤的血液供给，促进肿瘤生长和侵袭。Zhang等[44]研究发现，在76例PTC患者的癌组织中，瘦素受体阳性率为72.4%，这为瘦素在癌组织中发挥作用提供了条件。张博等[45]对比167例DTC患者甲状腺癌组织和40例甲状腺癌患者癌旁组织中的瘦素及其受体表达水平，结果显示DTC患者的瘦素水平明显增高；按照BMI将DTC患者分为3组(18.0～24.9、25.0～29.9、≥30.0 kg/m2)并对比不同组间的瘦素表达水平，发现瘦素表达水平与BMI呈一定的弱相关(r=0.325，P=0.03)，提示超重、肥胖可能通过上调瘦素表达进而促进甲状腺癌发生发展。由此表明，肥胖导致的瘦素高表达与甲状腺癌有一定的相关性。

3.2.2.3 炎性细胞因子 肿瘤微环境中存在多种免疫细胞和炎性细胞因子，参与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和凋亡等过程。肥胖患者的脂肪组织中存在大量的巨噬细胞，其分泌多种细胞因子如TNF-α和IL-6等。TNF-α作为一种促炎因子，刺激白介素和前列腺素等血管活性介质表达，从而促进甲状腺癌细胞增殖并降低免疫功能，还可诱导血管内皮生长因子表达增加[46]。目前，IL-6在甲状腺癌中的作用机制尚不清楚，但可能与激活JAK/STAT通路参与多种代谢过程以及促进上皮-间充质转化有关[30]。研究表明，炎性细胞因子(肿瘤坏死因子、白介素等)与胰岛素抵抗有关[32]。Daniele等[47]研究表明，TNF-α和其他促炎细胞因子(IL-1、IL-6和干扰素等)通过抑制胰岛素受体和胰岛素受体底物(IRS)-1的酪氨酸磷酸化，抑制下游PI3K的激活，使胰岛素不能发挥生物学作用，从而加重机体的胰岛素抵抗。炎性细胞因子还可以抑制甲状腺细胞中钠-碘同向转运体的表达，降低碘摄取的活性[48]，诱导TSH分泌增多，使甲状腺滤泡上皮细胞增生活跃。

3.2.3 雌激素 甲状腺癌在女性中的发病率远高于男性，2020年新发甲状腺癌对应的年龄标准化发病率约为女性10.1/10万，男性3.1/10万[49]，提示雌激素可能在甲状腺癌的发生发展中发挥作用[50]。脂肪组织通过芳香化酶参与性激素的合成或转化[51]；在治疗雌激素相关的恶性肿瘤过程中，芳香化酶抑制剂即通过抑制雌激素的产生从而抑制肿瘤进展[52]。当脂肪组织增多时，芳香化酶作用增强，催化更多的雄烯二酮、睾酮转变为雌酮和雌二醇，导致机体雌激素积累增多。性激素水平差异可导致脂肪分布呈现性别差异，男性主要将脂肪储存在内脏区域，而女性则主要储存在腰腹臀区域。所以，在一定范围内，当BMI数值相同时，女性腹部肥胖更明显。Kwon等研究[48]表明，代谢正常的女性甲状腺癌发病率随腰围增大而升高，当腰围<69.1 cm时，甲状腺癌发病率为0.5/1 000，当腰围≥79.2 cm时，发病率达1.5/1 000。廖曼各等[53]研究认为，雌激素与受体结合后刺激细胞调节蛋白激酶ERK1/2通路磷酸化，促进细胞内组织蛋白酶D和细胞周期蛋白cyclin D1表达，从而促进甲状腺癌细胞增殖；通过调节上皮钙黏蛋白、波形蛋白和基质金属蛋白酶-9促进甲状腺癌细胞转移。

3.2.4 TSH 王群等[54]研究发现，甲状腺癌患者TSH水平显著高于甲状腺良性病变患者，由此表明，高水平TSH可能是引起甲状腺癌发生的重要因素。在肥胖儿童、青少年和成人中，TSH水平与BMI呈正相关[55]，当TSH升高时，甲状腺受到下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节分泌大量甲状腺激素，TSH一方面使甲状腺滤泡上皮细胞活性增强，加快甲状腺细胞的增殖分化；另一方面，TSH与受体结合后可以提高cAMP表达水平，与胰岛素和IGF-1信号通路协同，激活下游的MAPK和PI3K通路，这些通路在甲状腺癌生长和侵袭中起核心作用[22]。

4 小结

甲状腺癌已成为最常见的内分泌恶性肿瘤，肥胖是其危险因素。肥胖引起的胰岛素抵抗(高胰岛素血症)、多种细胞因子和激素水平异常是甲状腺癌发病的危险因素，其通过影响PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT、MAPK/ERKs等多条信号通路，促进基因转录、蛋白合成和调控脂代谢，直接或者间接地促进肿瘤细胞增殖分化，同时抑制抗肿瘤因子发挥作用。但是，目前的研究多为回顾性研究，缺少实验性研究佐证，后续有待通过建立动物模型进一步验证肥胖与甲状腺癌发生的相关性。