甲状腺乳头状癌合并乳腺癌患者的临床病理特征分析

赵圆圆，贺奇，纪飞虹，代权伟，邱新光

(郑州大学第一附属医院甲状腺外科，河南 郑州 450052)

近年来，甲状腺癌合并乳腺癌发病率显著增加。全球数据显示，2020年乳腺癌发病率超过肺癌，成为发病率最高的恶性肿瘤[1]。1896年Beatson[2]尝试应用甲状腺提取物医治乳腺癌患者。自此，甲状腺与乳腺之间的关系逐渐为国内外学者所重视。已有研究证实，患有甲状腺癌或乳腺癌的患者分别发生第二原发性乳腺癌或甲状腺癌的总体风险大大增加[3-4]。尽管已积累大量数据，作为发病率最高的甲状腺癌类型，甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)与乳腺癌之间的联系仍存在争议与不确定性。因此，本文回顾性分析99例PTC合并乳腺癌患者临床病理资料，结合文献分析如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2016年12月至2021年12月郑州大学第一附属医院甲状腺外科收治的99例PTC合并乳腺癌患者作为合并癌组，另选择同期收治的99例未发现有乳房结节的PTC患者作为单纯癌组。所有患者首发肿瘤术前均行甲状腺及乳腺彩超。99例合并癌患者中91例为术前检查或定期复查发现另一肿瘤，8例因出现颈部包块或乳房肿块就诊发现另一肿瘤。

纳入标准：两种癌症手术均于我院完成；临床病理资料完整；女性患者。排除标准：转移或复发肿瘤；患有其他严重疾病或肿瘤；临床病理资料不完整；男性患者。本研究获得医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 观察指标

收集患者确诊PTC和乳腺癌时的年龄、确诊间隔时间、绝经情况以及两癌特征相关数据。甲状腺癌特征：血清游离三碘甲状腺原氨酸(serum free triiodothyronine，FT3)、血清游离四碘甲状腺原氨酸(serum free tetraiodothyronine, FT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、甲状腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、促甲状腺素受体抗体(thyrotropin receptor antibody, TRAb)、病理类型、淋巴结转移、肿瘤最大径、微小癌、单双侧、紧邻侵犯被膜、多灶性、放射性碘治疗、BRAFV600E突变情况；乳腺癌特征：病理类型、组织学分级、淋巴结转移、脉管内癌栓、雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 一般情况

合并癌组中47例正常绝经，28例因化疗或内分泌治疗非自然绝经，89例行BRAFV600E检测(10例未作检测)，18例行颈侧区淋巴结清扫(余患者仅行甲状腺切除或中央区淋巴结清扫)；甲状腺癌病理类型均为乳头状癌(100%)，乳腺癌病理类型主要为浸润性导管癌(86.9%)。

单纯癌组中80例行BRAFV600E检测(19例未作检测)，其甲状腺癌病理类型均为乳头状癌(100%)。

2.2 合并癌组与单纯癌组临床病理特征比较

与单纯癌组相比，合并癌组确诊PTC时年龄明显增大且多处于绝经状态(P<0.05)；两组≥55岁患者占比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 合并癌组与单纯癌组一般特征比较

与单纯癌组相比，合并癌组肿瘤最大径更小，微小癌占比更高，且不易侵犯被膜及周围组织(P<0.05)；两组单双侧、淋巴结转移、多灶性、BRAFV600E突变情况、放射性碘治疗等差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 合并癌组与单纯癌组PTC病理特征比较

续表2

与单纯癌组相比，合并癌组FT4表达水平明显降低，Tg、TPOAb、TRAb水平明显升高(P<0.05)；两组FT3、TSH、TGAb表达水平差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 合并癌组与单纯癌组甲状腺激素及抗原抗体水平比较

2.3 甲乳组、乳甲组和同时组临床病理特征比较

根据两癌确诊顺序及间隔时间将PTC合并乳腺癌患者分为3组，分别为乳甲组(n=40)、甲乳组(n=13)和同时组(n=46)。乳甲组：先确诊乳腺癌后确诊PTC且间隔时间大于6个月；甲乳组：先确诊PTC后确诊乳腺癌且间隔时间大于6个月；同时组：确诊两癌间隔时间不大于6个月。

与甲乳组相比，乳甲组两癌确诊间隔时间明显缩短(P<0.05)；与同时组相比，乳甲组颈侧区淋巴结转移率明显增高(P<0.05)；乳甲组确诊PTC的年龄高于甲乳组及同时组，但差异无统计学意义(P>0.05)；甲乳组中央区淋巴结转移率高于乳甲组和同时组，但差异无统计学意义(P>0.05)；3组确诊乳腺癌时的年龄、组织学分级、乳腺癌淋巴结转移、脉管内癌栓、ER、PR、HER-2表达均无统计学差异(P>0.05)。见表4。

表4 甲乳组、乳甲组和同时组临床病理特征

3 讨论

根据第8版AJCC指南[5]，诊断甲状腺癌时年龄≥55岁是分化型甲状腺癌预后风险评估的重要因素，年龄愈大，风险愈高。本研究结果显示，合并癌组确诊PTC时的年龄明显大于单纯癌组，由此提示PTC合并乳腺癌风险更高。研究报道，两种癌症确诊间隔时间越短，预后愈差[6]。本研究中乳甲组两癌确诊间隔时间短于甲乳组，说明乳甲组疾病进展快，预后可能较差，患者确诊乳腺癌1～2年内应警惕PTC的发生。绝经期女性卵巢功能的衰减可导致多种激素水平不足或匮乏。本研究发现，PTC患者发生乳腺癌的风险在绝经后明显增高。另有研究证实，白人女性甲状腺癌患者绝经前患乳腺癌风险明显增高[7]。究其原因可能与本研究中乳腺癌患者内分泌治疗及放疗、化疗导致非自然绝经增多以及人种差异有关。

甲状腺癌肿瘤直径可指导临床医师选择治疗方式。俞斌等[8]发现乳腺癌后患甲状腺癌组较单纯甲状腺癌组更倾向微小癌。本研究结果显示，与单纯癌组相比，合并癌组肿瘤最大径更小，微小癌占比更高，且不易侵犯被膜及周围组织。由此推测微小癌可能是PTC患者共发乳腺癌的影响因素，临床应对其提高警惕。BRAFV600E是BRAF基因的点突变，其与PTC的发生发展及生物学行为密切相关[9]；现有研究认为其还参与乳腺癌的发生[10]。但是，本研究未发现合并癌组与单纯癌组BRAFV600E突变存在差异，其在PTC与乳腺癌的共存中是否起作用及具体机制尚有待进一步研究。对于cN0期分化型甲状腺癌，常规中央区淋巴结清扫术有利于降低颈侧区淋巴结转移率[11]。Park等[12]认为合并乳腺癌的甲状腺癌患者淋巴结转移率较单纯乳腺癌患者低。单思维等[13]指出不同组织学亚型的微小PTC对淋巴结转移的影响不同。本研究结果显示，合并癌组与单纯癌组淋巴结转移情况不存在差异，可能与本研究未纳入其他类型甲状腺癌有关。此外，18例行颈侧区淋巴结清扫的患者中乳甲组颈侧区淋巴结转移明显高于同时组，但两组中央区淋巴结转移无统计学差异，提示乳甲组更易出现淋巴结跳跃式转移，术前应充分评估颈侧区淋巴结情况避免漏诊。自1940年以来，关于甲状腺癌术后放射性碘治疗潜在致癌作用一直存在争议。与既往研究类似[14]，本研究未发现放射性碘治疗与乳腺癌有关。有研究表明，分化型甲状腺癌患者放射性碘治疗20多年后患乳腺癌的风险显著增加[15]。本研究只收集患者放射性碘治疗相关资料，并未对患者进行随访，有待长期随访进一步探究放射性碘治疗后患乳腺癌的潜伏期问题。

甲状腺激素在体外可模拟雌激素作用刺激乳腺细胞生长[16]。FT4是甲状腺激素的活性部分，其不受含碘杂质及甲状腺素结合球蛋白影响，可一定程度代表甲状腺功能。目前关于其与乳腺癌的关系仍存在很大争议。有观点认为FT4水平增高显著增加正常人群患乳腺癌风险[17]。本研究结果表明，FT4水平低的PTC患者更易患乳腺癌，FT4受术后左甲状腺素片替代治疗影响，其可能通过不同机制影响乳腺癌的发生。Tg可为PTC淋巴结转移提供依据。本研究结果显示，合并癌组Tg水平明显高于单纯癌组，由此表明PTC合并乳腺癌患者易发生淋巴结转移，预后较差，Tg有望成为对合并癌患者有预测价值的指标。此外，本研究结果发现，TPOAb表达较高的PTC患者患乳腺癌的风险更高。甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)表达于乳腺癌细胞及癌周组织；乳过氧化物酶(lactoperoxidase,LPO)表达于乳腺癌组织，是一类与TPO结构相似的酶[18]。已有研究证实，部分TPOAb与LPO存在交叉反应[19]。Graceffa等[20]亦发现，TPOAb表达增高显著增加甲状腺切除患者患乳腺癌的风险。由此提示，TPOAb可能通过TPO模拟LPO作用参与乳腺癌的发生，监测PTC患者TPOAb水平有助于乳腺癌筛查。TGAb较TPOAb具有高度免疫特异性，可作为PTC复发的监测指标。Chen等[21]Meta分析表明，TGAb水平增高与正常人群乳腺癌风险增加显著相关。本研究未发现合并癌组与单纯癌组患者TGAb表达水平存在差异，这可能与其受Tg水平影响有关。TSH通过促甲状腺激素受体(thyroid stimulating hormone receptor,TSHR)刺激甲状腺细胞生长发育，但TSHR在乳腺癌组织中很常见。有研究认为TRAb对乳腺癌有预测价值[22]。本研究发现合并癌组TRAb水平明显高于单纯癌组；TSHR与TRAb结合发挥生物学效应，由此推测PTC与乳腺癌可能通过TRAb相互作用，其具体机制有待进一步验证。

此外，本研究存在一定局限性。首先，以肿瘤确诊时序代替其发生时序，二者可能不尽一致；其次，仅探讨PTC合并乳腺癌患者的临床病理特征，未纳入其他病理类型甲状腺癌，后续可更进一步探讨。

综上所述，FT4水平低，Tg、TPOAb和TRAb表达水平高的PTC患者乳腺癌发病风险增高；PTC合并乳腺癌患者肿瘤最大径更小，临床应重视微小癌；术前应充分评估合并癌患者颈侧区淋巴结，避免漏诊导致二次手术。