阿尔茨海默病的病理机制及中医药防治机制研究进展

邓敏贞，钟晓琴，彭丽霖，，黄丽平

[1.广州中医药大学第二附属医院（广东省中医院），广东省中医药科学院，广东广州 510120；2.广州中医药大学，广东广州 510006；3.岭南师范学院，广东湛江 524048]

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是常见的中老年人高发的神经功能退行性疾病之一，临床主要表现为认知能力下降和行为异常等[1-2]。中医学中无AD的病名，根据AD的临床表现，可将其归为“呆病”“神呆”“善忘”等范畴，其主要的病机为肾中精气不足引起脑髓失养，从而出现脑窍失灵、脑神失养的症状[3-4]。现代医学认为，AD的病理学特征主要有神经炎斑集聚，即俗称的“老年斑”（senile plaque，SP）增多，以及神经元纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）的异常出现及增加，即俗称的Tau蛋白过度磷酸化。现代研究发现AD病理特征与细胞自噬变化密切相关，主要体现在β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）水平的变化或Tau蛋白的过度磷酸化[5-6]。以下通过分析AD的中医病机，综述近年来AD的病理机制及中医药防治AD机制的研究进展，展望今后中医药防治AD的思路。

1 AD的中医病机

中医认为，脑为髓之海；肾为先天之本，肾主藏精，主骨生髓。滋养脑髓需依赖肾之精气，肾精充盛，则髓海得以充养，脑神得健[7]。可见肾中精气的不足，最终可致使髓海空虚，脑失所养，神机失用。AD的主要病位在脑，肾精亏虚，髓海不足，神机失用为其主要病机，中医治疗AD采用补肾益髓为主的治本之法，并采用开郁逐痰、活血通窍等的治标之法，以最终达到标本兼治的治疗目的[8-11]。同时，中医学认为五脏相关，AD的发生和发展与肾、肝、脾等脏腑的机能亦紧密相关。

肾主藏精，肝主藏血，肝肾二脏之阴可相互滋养，肝肾同源。肾精需肝血的滋养，肝气舒畅，疏泄有度，脏腑气血生化有源，则肾之阴得以补益，肾之精得以充益。肝主升发调达，可助肺之宣发肃降；肺主气，气行则血行，气机通畅则无瘀滞之虞。五脏的功能调和，气血充盛而神气乃具。AD患者的早期病机特点为肝郁气滞，临床多表现为孤僻寡言、表情淡漠，严重者会出现健忘等。病情进一步发展则可致风阳上扰或阴虚风动，出现失用、失语、失认等较为明显的痴呆症状。

脾主升清和运化水谷精微，为气血生化之源。清阳上达巅顶可充养脑髓，气血充足则可滋养脑髓。脾健亦可祛化痰湿，避免痰湿蒙蔽清窍，从而使脑窍清灵通利。脾胃功能虚弱，则气血生化无源，致使脑腑空虚，不能自主行为，从而引起思维迟钝[12]。因此，AD可从脾论治。痰饮与痰浊为脾虚患者常见的病理产物，其产生的原因是由于人体水液代谢障碍而致[13]。老年人多见脾胃虚弱，脾虚不健，气机郁滞，体内水湿停聚，则易致痰饮与痰浊的生成[14]。清代的陈士铎在《辨证录》中有指出：“治痰即是治呆，治呆并无奇法”。可见治疗AD，化痰开窍醒神亦为重要治法之一。瘀血也是常见的病理产物。气滞则会导致血瘀形成，气行则血行。老年人脾虚气机不畅，或气虚无力推动血行，均可导致血行不畅，血液凝于脉中，则成瘀血；若血瘀阻滞血脉，则影响气血不能上达巅顶而荣脑，就会导致神机失灵，神志失养。清代的唐容川在《血证论》提出：“凡心有瘀血，亦令健忘”；又指出：“血在上，则浊蔽而不明矣。”《类证治裁》云：“若血瘀于内，而善忘如狂”。由此可见，对于瘀血阻滞导致的气血精微成分不能上达巅顶滋荣元神者，治疗应采用活血化瘀之法，以醒脑开窍。

综上，肾精亏虚、脑髓失养、神机失用为AD的主要病机；同时，因五脏相关，AD的脑髓失养又与肾、肝、脾脏腑功能紧密相关。

2 AD疾病进展的相关机制研究进展

2.1 线粒体功能紊乱与AD病程发展的关系线粒体处于控制细胞凋亡的中心地位，是产生氧自由基的主要场所。氧自由基可在重要靶位诱发活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）。脑功能的正常发挥依赖于线粒体的能量供应，且极易受到线粒体功能障碍的影响，因此失去调节的线粒体功能会诱导和促进大部分的神经系统退行性疾病如AD、帕金森病等的发生和加剧[15]。线粒体内可以消耗细胞内90%以上的氧气，故有氧呼吸是线粒体所独有的特殊功能[16]。在非病理的情况下，绝大部分的氧在线粒体内还原为水的过程是靠线粒体中电子传递链传来的电子而完成的。线粒体亦是ROS的主要来源。ROS在体内的存在形式多样，主要以超氧阴离子（O2-）、羟自由基（OH-）或过氧化氢（H2O2）等形式存在。在正常的生理条件下，线粒体内存在比较有效的抗氧化机制，自由基可被线粒体中的强大物质如抗氧化酶（过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等）和抗氧化物（维生素E、维生素C等）所清除[17-18]。研究[19-20]表明，导致线粒体能量合成障碍的原因之一是电子传递链酶复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的活性水平变化而导致的自由基损伤，使得线粒体的功能失调。

线粒体功能失调可影响AD的病程进展[21-22]。线粒体功能失调影响AD的机制主要表现为能量代谢障碍与ROS富集[23-24]。线粒体裂变/融合的动态平衡在细胞增殖过程中发挥了关键作用。线粒体动态失衡在AD中极易发生，线粒体裂变融合向裂变转化，最终导致神经元的线粒体异常，从而不能完成细胞能量的供给需求[25]。此外，线粒体功能失调也与线粒体蛋白及线粒体DNA（mtDNA）均出现氧化性损伤有关[26]。线粒体DNA组蛋白的缺乏及其DNA修复能力的下降是由于线粒体极易受到氧化压力的损伤而导致的。

早期AD患者易见线粒体功能障碍，如在出现Aβ沉积和神经纤维缠结的人类转基因小鼠模型中，发现了大脑皮层的线粒体蛋白质组变化异常[27-29]。线粒体功能障碍始于Aβ的生成，而Aβ可诱发线粒体功能障碍及氧化应激，最终形成恶性循环，并随着年龄的递增而加重。有研究[30]报道，AD治疗的潜在药物靶标主要是通过调节线粒体Ca2+平衡，其机制是由于线粒体吸收过量的Ca2+，导致各个神经细胞的细胞膜的通透性增加，进一步促进细胞凋亡的发展与进程。在脑老化与AD患者中，mtDNA突变水平与β-分泌酶活性正相关，而mtDNA拷贝数与不溶性Aβ40和Aβ42水平负相关，可见mtDNA的变化与AD神经病理改变密切相关。

综上，线粒体功能障碍为AD的主要发病机制。在线粒体中，可完成三磷酸腺苷（ATP）生成、Ca2+平衡、ROS生成、细胞凋亡等细胞的核心功能。虽然线粒体在AD病因中的作用仍存在争议，但AD的起始与发展均与线粒体功能障碍、异常线粒体动力学与线粒体降解密切相关[31-35]。线粒体功能紊乱发生于AD的早期，以线粒体为靶点的临床治疗结果却令人失望，可能与药物治疗干预太迟有关[36]。AD的线粒体变化机制及二者的相关性仍有待深入研究，而以线粒体为靶点的有关AD发病与治疗的研究更将任重而道远。

2.2 氧化应激与AD病程发展的关系研究[37]发现，神经退行性疾病和脑缺血等脑部疾病与氧化应激相关的发病机制密切相关。氧化应激可以通过多种因素造成大脑损伤。研究[38-39]认为，氧消耗量较高的大脑极易受到氧化自由基的损伤。脑部的富氧环境和铁离子的存在会促进活性氧如超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、羟基自由基（OH-）等的生成，最终引发一连串的氧化事件。同时，氧化剂的产生或是抗氧化剂防御失衡都会触发氧化应激反应，导致活性氧水平增加。活性氧水平增高可影响蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸反应，导致这些生物分子产生氧化性损伤，继而造成细胞功能障碍[40-41]。此外，因氧化应激或其他毒性物质而触发的诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）过表达，以及活化的组成型神经元一氧化氮合成酶，两者都是催化精氨酸转化成瓜氨酸及促进一氧化氮（NO）生成增加的主要原因[42]。而在大脑，NO是一个关键信号和氧化还原因子，参与控制突触活动以及神经退化过程[43]。NO与O2-反应形成过氧硝酸盐（ONOO-），生成其他活性氮物质（RNS），如NO2-；或NO与蛋白质的酪氨酸残基反应则形成3-硝基酪氨酸[44-45]。

在非病理情况下，体内存在内源性抗氧化系统机制，主要包括清除ROS/RNS、抑制ROS/RNS形成、结合参与ROS产生的金属离子、分解活性ROS与蛋白或脂类形成的合成物等。这些内源性抗氧化系统的机制可抵消ROS/RNS所导致的氧化应激和硝酸化损伤。内源性抗氧化酶包括过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶；内源性非酶歧化反应物有谷胱甘肽、辅酶（泛醇）或尿酸等[46]。

脂质、蛋白质或核酸的过氧化及糖基化终产物水平升高已被证实与AD相关，病变部位主要位于海马区与内嗅皮层[47]。对AD大脑进行蛋白组学分析，可鉴别出大量氧化的功能失调的蛋白质，它们在能量代谢通路等重要细胞通路上发挥了关键作用[48]。有关AD患者的临床试验与AD动物模型的实验数据均显示，氧化损伤在AD早期就已出现，在轻度认知障碍（MCI）患者中可以检测到明显升高的氧化应激标志物[49]。外周血与脑组织的氧化应激损伤与AD和MCI密切相关[50]。对正常对照、MCI和AD患者的血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和丙二醛（MDA）的比较发现，在AD和MCI中都存在氧化应激损伤，抗氧化酶（SOD、GSH-Px等）含量明显降低，MDA等脂质过氧化物含量明显升高[51-52]。对MCI患者的外周血抗氧化系统的分析研究[53]显示，氧化性损伤可能出现在AD症状前，MCI发展成为AD可能与抗氧化系统的损伤有关。

2.3 细胞自噬与AD病程发展的关系自噬（autophagy）是生物体吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，继而与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程，是生物体清除有害物质（如功能异常的细胞器、被氧化的脂类、错误折叠的蛋白质等）的重要途径。自噬过程中，植物或动物的细胞通过单层膜包裹或双层膜包裹胞浆中受损的细胞器成分，诱导形成自噬体（autophagosome），自噬体与溶酶体融合，之后进行程序化消化降解[54]。

文献研究[55-56]证实淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）是自噬性降解的底物，也是Aβ的前体蛋白，APP的形态学和功能与AD密切相关。研究[57-58]发现，Beclin-1敲除的神经元细胞中，自噬小体转化的能力显著降低，同时伴随大量Aβ集聚以及APP的C位端点处的片段与全长APP的出现。Aβ可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性；Aβ作为自噬的底物，又可以诱导自噬活化的诱发因素。细胞内Aβ的大量堆积可干扰自噬小体成熟，其机制主要是通过破坏溶酶体系统，导致溶酶体异常并增加其通透性。通过自噬，可清除Tau聚集体和可溶性Tau蛋白，实现降低神经毒性的作用。

综上，自噬在各种疾病（包括肿瘤、中风和神经退化等）的进程中都发挥着重要的作用，尤其在各种因细胞增殖和细胞死亡平衡紊乱所引发的疾病中。自噬是Ⅱ型程序性细胞死亡的功能。非病理条件下，促进自身降解方式之一是活化细胞内的自噬程序，这是一个负反馈的生理性平衡调节机制。自噬功能异常时，神经细胞消除有害物质（如功能异常的细胞器、错误折叠的蛋白质、被氧化的脂类等）能力下降，神经细胞清除Aβ及过度磷酸化Tau蛋白等的能力亦急速下降，最终加剧神经元纤维缠结（NFT）和老年斑（SP）的形成。

3 中药防治AD的机制研究进展

体外实验研究发现，川芎嗪主要通过防止细胞内钙浓度超载，抑制自噬过度诱发的程序性死亡，从而发挥一定的神经保护作用[59]。白藜芦醇可通过激活自噬发挥抗氧化作用，改善AD动物模型学习记忆能力，其神经保护作用的分子机制主要与一种生物性很强的天然多元酚类物质有关[60]。中药复方保护神经元的作用主要通过抑制过度自噬来实现。以人参皂苷和石菖蒲挥发油的成分为主组成的补气开窍方可明显改善痴呆模型小鼠的学习认知能力，其机制主要与抑制自噬有关，可降低Aβ表达水平，抑制Beclin-1表达，从而增强p-mTOR表达[61]。从生姜中提取的姜黄素可改善模型动物小鼠的学习记忆能力，其机制与减轻APP转基因小鼠海马组织的神经元损伤有关[62]。绞股蓝皂苷XⅦ可从三七及绞股蓝里提取，是一种新型的植物雌激素，被证实可下调异常表达的APP，减轻Aβ毒性引发的自噬反应，从而改善记忆能力[63]。芍药苷可通过自噬-溶酶体通路来改善Aβ所致的神经细胞损伤，实现神经保护作用[64]。灯盏花素可显著提高AD大鼠的谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性，降低丙二醛（MDA）含量，通过调节自噬通路清除自由基，从而发挥其抗氧化和抗凋亡的作用[65]。远志提取物可抑制体外培养的神经细胞的mTOR活性和活化p70s6k，促进细胞内Aβ的清除，减少Aβ的分泌[66]。由上可知，中药及其提取物对AD的神经保护作用主要与减少Aβ聚集，增强自噬有关，由此亦证实了AD与自噬的关系。

综上所述，AD的发病机制与线粒体功能失调、氧化应激、细胞自噬密切相关；中医药对AD的神经保护作用主要与减少Aβ聚集，增强细胞自噬有关。细胞自噬可成为治疗AD和寻找新的临床药物的研究切入点。中医学认为，AD的病位主要在脑；肾精亏虚，髓海不足，神机失用为其主要病机；因五脏相关，AD的脑髓失养又与肾、肝、脾脏腑功能紧密相关。中医药辨证论治AD可从正虚、瘀血、痰浊3个方面考虑，采用补肾益髓为主的治本之法，并采用开郁逐痰、活血通窍等治标之法，最终达到标本兼治的治疗目的。中药复方治疗AD具有多成分、多靶点、多途径、多系统、整体观的特点。为挖掘、筛选和优化更有效的中药复方，今后的研究可以自噬通路为作用靶点，并可从细胞自噬角度深入探讨中医药复方或验方治疗AD的效果。