呼吸道合胞病毒疫苗及其抗体制剂的研究进展

吴小英，孟庆红，姚开虎，许红梅，符州

1. 重庆医科大学附属儿童医院感染科，重庆 400014； 2. 国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院/北京市儿科研究所微生物研究室/儿科学国家重点学科/教育部儿科重大疾病研究重点实验室，北京 100045； 3. 重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心，重庆 400014

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)属于肺炎病毒科家族的正肺病毒属，是一种有包膜的、非分段的、负义RNA病毒[1]。RSV感染可引起全球流行的季节性呼吸道感染，其临床表现从轻度的上呼吸道感染到重症肺炎不等，严重者可致死亡[2]。无论是发展中国家，还是发达国家，每年都有大量因RSV感染住院和死亡的病例，其主要累及婴幼儿、免疫功能低下人群和老年人群[2-4]。儿童RSV感染尤其常见，RSV是引起全球5岁以下儿童急性下呼吸道感染(acute low respiratory infection，ALRI)最主要的病原之一[2]。据RSV全球流行病学网络(RSV Global Epidemiology Network，RSV GEN)监测统计，2015年全球5岁以下儿童中新发RSV所致的ALRI约 3 310 万例，其中320万例需住院治疗，占所有ALRI住院病例的28%，59 600 例死亡，占所有ALRI死亡病例的13%～22%；约45%的RSV-ALRI住院和院内死亡儿童为6月龄内婴儿，99%的死亡出现在发展中国家[2]。上述死亡数据还仅为针对住院RSV感染的统计，社区死亡患儿未包括在内。Ning等[5]针对我国2001—2015年5岁以下儿童社区获得性肺炎进行病原分析，共纳入100 151 例儿童病例，发现RSV检出率为17.3%，居病毒病原第2位。2015—2019年，武汉地区因急性呼吸道感染住院的 35 552 例12岁以下的儿童中，RSV检出率为8.55%，在病毒病原中占第1位[6]。婴儿期严重的RSV感染，还与后期反复喘息和(或)哮喘发病相关[7]。为了减轻RSV对人类健康的影响，急需一种安全、有效、经济的RSV预防策略，WHO将RSV疫苗研发列为优先发展的全球疫苗计划之一，并组织开展了大量相关研究，部分产品已进入临床试验阶段[8]。虽然，我国临床亦重视RSV对群体健康的危害，但国内特异性预防措施研究的相关报道还并不多[9]，唯一可用于RSV预防的人源化特异性抗体帕利珠单抗尚未引进国内临床使用[9-10]。鉴于此，本文对RSV疫苗和抗体制剂研究的最新进展及面临的问题进行综述，重点介绍已在临床试验阶段的相关研究，希望能引起国内同行的重视，促进相关研究的开展。

1 RSV分子生物学特征

RSV基因组大小约15～16 kb，编码11种蛋白，包括8种结构蛋白和3种非结构蛋白(NS1、NS2和M2-2)，结构蛋白包括3种跨膜表面蛋白(G、F、SH)、2种基质蛋白(M和M2-1)、3种核壳蛋白(L、N和P)[8, 11]。G蛋白介导病毒与宿主细胞的结合，F蛋白介导病毒与宿主细胞膜的融合，使病毒进入细胞内，二者对于病毒复制至关重要，且均含有B细胞和T细胞表位，是刺激机体产生体液和细胞免疫最重要的病毒抗原蛋白[11-12]。G蛋白编码区变异大，基于其变异可分为A亚型和B亚型，G蛋白诱导的中和抗体具有亚型特异性；F蛋白编码区高度保守，A亚型和B亚型的F蛋白氨基酸序列至少有90%相同，故F蛋白诱导的中和抗体可以同时抑制A、B亚型RSV感染[11-12]。

F蛋白结构呈动态变化，首先在宿主细胞中被转录翻译为单个无活性多肽(F0)；接着经宿主细胞弗林蛋白酶(furin protease)第1次切割，生成部分切割的融合前祖蛋白(prefusogenic protein)；随后发生第2次弗林蛋白酶切割，生成F2和F1亚基，2个亚基以2个二硫共价键连接为一个单体，然后3个单体形成亚稳态的功能性融合前F蛋白(prefusion protein)三聚体；此后无须进一步处理即可进行构象重排形成热力学稳定的融合后F蛋白(postfusion protein)；两次弗林蛋白酶切割、构象重排的时间和细胞位置尚不完全清楚，诱发构象重排的条件也不明确[12-14]。F蛋白表面，与中和活性有关的抗原表位主要有Ⅱ、Ⅳ、Ⅷ和Ø 4种，其中表位Ⅱ和Ⅳ存在于融合前和融合后的F蛋白；Ⅷ和Ø是融合前F蛋白特异性抗原位点，融合后F蛋白没有这2种表位[11, 13]。流行病学研究表明，RSV中和抗体可预防严重的RSV-ALRI[15-16]，表位Ø单抗的中和活性是表位Ⅱ单抗的10～100倍[17]，表位Ⅷ单抗的中和活性也很高[18]，因此，血清中大多数RSV中和活性仅针对融合前F蛋白抗原位点。诱导高滴度的中和抗体是开发RSV疫苗的主要目标，具有特异性抗原表位的融合前F蛋白则成为最热门的RSV疫苗靶标，但融合前F蛋白本质上是一种不稳定的蛋白，对其进行多种稳定性修改但又不损失重要的抗原表位，是RSV疫苗研发中的难点之一。

2 RSV感染的免疫预防

WHO防控RSV感染的目的是预防高危人群的严重RSV感染性疾病，降低住院率和病死率[19]。最为重要的是，保护脆弱的婴幼儿，因此，WHO确定了2个优先研发方向：①优先研发孕期母体免疫疫苗或长效单克隆抗体，以预防新生儿和6月龄内婴儿严重RSV相关疾病；②优先研发儿童免疫疫苗，一旦母传抗体所提供的保护减弱，就对婴幼儿(6月龄以上)进行免疫接种[19]。也就是说，优先发展的方向包括通过疫苗主动免疫、通过提高母传抗体水平或给予外源性抗体的被动免疫2种措施来重点保护婴幼儿免于严重RSV感染性疾病。

2.1 主动免疫预防

理想的RSV疫苗须诱导针对多个中和位点的高效价抗体，并将诱导突变毒株的可能性降至最低，最佳预防效果是否须同时诱导血清IgG、黏膜IgA和细胞免疫，尚不明确。安全性和免疫原性是RSV疫苗研发面临的主要挑战。其中，最严重的安全性问题是福尔马林灭活疫苗可能导致RSV血清阴性儿童发生增强型RSV感染相关呼吸道疾病(enhanced respiratory disease，ERD)，这可能是由于福尔马林的灭活条件不能使F蛋白稳定在融合前构象，丢失了融合前F蛋白特异性抗原表位，进而无法诱导产生有效的中和抗体，从而引起一系列导致疾病严重的后续反应[20]。免疫原性评估也受到接种者免疫状态等因素的影响，如小婴儿免疫系统不成熟，又可能有母传抗RSV抗体可抑制机体对疫苗的免疫应答；老年人免疫力低，对疫苗免疫反应低，既往RSV感染后免疫状况对疫苗免疫原性也可能有负面影响。此外，缺乏良好的模拟人体感染RSV的动物模型，也缺乏精确评估受试人群临床疾病严重程度的标记物，这些因素均阻碍了疫苗的研发。

已有研究表明，很难设计一种适合所有目标人群的RSV疫苗，须根据不同人群的特点研制不同的RSV疫苗。减毒活疫苗、病毒载体疫苗、纳米颗粒疫苗、亚单位疫苗是目前处于临床研究阶段的主要疫苗类型[8]。病毒非复制型RSV疫苗(如亚单位疫苗)针对孕妇以及其他非幼稚人群(大年龄儿童、老年人)；6月龄以上RSV血清阴性儿童适合接种复制型疫苗(减毒活疫苗或载体疫苗)[8, 21]。目前，许多疫苗还处于临床前研发阶段，2020年Biagi等[22]总结：目前有30余种候选RSV疫苗已进入临床试验阶段，其中儿童疫苗21种，包含14种减毒活疫苗、4种载体疫苗、2种颗粒疫苗、1种嵌合疫苗；老年疫苗9种，包含4种载体疫苗、3种亚单位疫苗、2种颗粒疫苗；孕妇疫苗4种，包含3种亚单位疫苗、1种颗粒疫苗。

2.1.1 减毒活疫苗研发中的RSV减毒活疫苗是利用反向遗传学方法，通过克隆的cDNA将预定的变异(减毒点突变或缺失非必要基因)插入活RSV中，从而获得减毒和较强免疫原性的活RSV毒株[23]。一般认为，减毒活疫苗中的病毒能够复制，模拟自然感染，不会引起ERD，恢复到野生型致病的可能性也很小，安全性较高。此外，减毒活疫苗还具有其他优点：滴鼻的接种方法易被儿童接受，耐受性好；存在母源抗体时，仍可在上呼吸道中复制，小婴儿成功接种率高；可广泛刺激呼吸道局部和全身的固有免疫、体液及细胞免疫，可预防上、下呼吸道感染。因此，对血清阴性儿童来说，减毒活RSV疫苗是最适合的候选疫苗。此类疫苗研发面临的最大困难是平衡减毒和免疫原性。活病毒具有不稳定特性，对疫苗生产、储存和运输的要求更复杂。

构建减毒RSV活疫苗的2种最重要的手段是去除病毒的M2-2和NS2基因[24-25]。去除M2-2基因可抑制RSV复制，使病毒充分减毒，并可增加F蛋白和G蛋白的表达，增强免疫原性[24]。NS2基因缺失后RSV复制能力降低，但刺激机体产生干扰素的水平提高，固有免疫增强[26]。候选疫苗LID/ΔM2-2/1 030 s去除M2-2基因的同时，还插入了温度敏感表型点突变 1 030 s，其Ⅰ期临床试验在6～24月龄血清阴性婴幼儿中进行，结果显示有很好的遗传稳定性，并可诱导机体产生持久的中和抗体和记忆性B细胞[24]，但20例接种者中有12例接种后出现呼吸道症状和(或)发热，安慰剂组11例中有3例，此类反应常见的原因可能与接种后随即而来的RSV流行季节呼吸道容易感染其他病原体有一定的关系，因为12例接种者中有9例在洗鼻标本中检出其他病原体，3例安慰剂组中检出1例，但3例接种者洗鼻标本中检出疫苗病毒，故须进一步评估其安全性。候选疫苗MEDI-559在M2-1和M2-2基因中引入了5个突变，是目前唯一进入IIa期临床试验的减毒活疫苗[27]。在对5～24月龄RSV血清学阴性的儿童进行MEDI-559的Ⅰ期临床试验的过程中，发现248 s、404 s和 1 030 s 突变不稳定，导致41.7%(5/12)的毒株丢失温度敏感表型[27]。候选疫苗RSVcps2在疫苗MEDI-559的基础上进行改进，将构建原248突变的831L(TTA)改为831L(TTG)，构建原1 030突变的天冬酰胺[1321N(AAT)]改为赖氨酸[1321K(AAA)]，密码子1313S(AGC)改为1313S(TCA)[28]。有研究发现，在6～24月龄的RSV血清阴性的儿童中接种RSVcps2，其248 s和 1 030 s 突变位点的遗传稳定性明显提高，疫苗病毒脱落高峰期洗鼻液标本分离病原的序列分析显示，95.8%(23/24)的分离毒株未发生遗传学改变[28]。候选疫苗RSV/ΔNS2/Δ1313/I1314L去除NS2基因和1 313位密码子，并引入I1314L突变，获得了稳定的温度敏感表型，在RSV血清阴性儿童中的Ⅰ期临床试验结果表明，减毒充分且具有免疫原性[25]。唯一的嵌合减毒活疫苗rBCG-N-HRSV也正在健康成人中进行Ⅰ期临床试验[29]。

2.1.2 病毒载体疫苗病毒载体疫苗使用病毒作为载体来表达RSV抗原(如F、G、N、M2-1等)，载体的佐剂作用提高了疫苗免疫原性，N和M2-1蛋白富含 T 细胞识别位点，可增强T细胞介导的免疫应答[30]。与减毒活疫苗类似，病毒载体疫苗可刺激机体产生包括呼吸道黏膜IgA抗体在内的体液、细胞和固有免疫。最常用的载体是腺病毒。给新生和成年小鼠接种RSV载体疫苗，未观察到ERD迹象[31]，病毒载体疫苗亦适合6月龄以上血清阴性儿童接种。但是，宿主体内存在的抗载体免疫可能会为这些疫苗的临床应用带来挑战。

使用人腺病毒26作为载体的Ad26.RSV.PreF，可表达构象稳定的融合前F蛋白，能够诱导机体产生针对融合前F蛋白抗原表位的高滴度中和抗体，目标人群是老年人和儿童[32-33]。在健康老年人中已完成了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，仅观察到1例(Ⅱ期临床试验中)疫苗相关的严重不良反应(高血压危象和心动过缓)，具有可接受的安全性，单次免疫后可引起持续2年的体液和细胞免疫应答[32-33]。Ⅱ期临床评估时联合接种季节性流感疫苗，未发现2种疫苗的免疫反应存在相互干扰[33]。RSV血清阴性儿童、血清阳性儿童和健康成人接种Ad26.RSV.PreF的效应，尚待临床评估。另一种腺病毒载体疫苗ChAd155-RSV，以黑猩猩腺病毒155为载体，表达RSV的F、N和M2-1蛋白，Ⅰ期临床试验结果显示，健康成人接种30天时，中和抗体几何平均滴度是接种前的2.6倍，分泌F蛋白特异性干扰素γ的T细胞中位数是接种前的3.1倍，未观察到导致试验终止或死亡等的严重不良反应，具有较好的免疫原性和可接受的安全性[34]。

亦有一些病毒载体候选RSV疫苗使用其他病毒作为载体。疫苗MVA-BN-RSV以改良的安卡拉痘苗病毒(MVA)作为载体，表达RSV的F、G、N和M2-1蛋白，以老年人为接种目标[35]。Ⅱ期临床试验结果显示，MVA-BN-RSV最常见的不良反应是注射局部疼痛，无严重不良反应，接种1剂，可诱导至少持续6个月的细胞和体液免疫应答；初次免疫后12个月时加强接种1剂可增强体液和细胞免疫，其中体液免疫以血清IgA增强最明显，加强接种2周时血清IgA几何平均倍数增幅(geometric mean fold increases，GMFI)比加强接种前增加了2.1倍，细胞免疫以M2蛋白刺激的外周血T细胞免疫应答增强最为显著，加强接种1周时其GMFI较于加强前增加了2.8倍[35]。疫苗Medi-534以牛/人嵌合副流感病毒3作为载体，以表达RSV-F蛋白，期望能同时诱导针对这2种病毒的免疫反应[36]。此疫苗在Ⅰ期临床试验中受试者耐受性良好，但针对RSV的免疫应答率只有50%，可能与疫苗某些病毒中RSV F非编码区和(或)F开放阅读框的基因改变有关[36]。重组仙台病毒RSV疫苗(SeVRSV) 以鼠/人嵌合副流感病毒1作为载体，表达RSV的F蛋白，其Ⅰ期临床试验也显示免疫原性不足，健康成人接种后28天时，RSV-F特异性抗体的GMFI仅为1.1，没有一例抗体滴度升高4倍以上[37]。

2.1.3 纳米颗粒疫苗纳米颗粒疫苗由自组装的纳米颗粒抗原组成，表面含有高拷贝数的RSV抗原蛋白，免疫原性较好，增加佐剂可进一步提高免疫原性并靶向呈递抗原[38]。其目标接种人群包括6月龄以上儿童、孕妇及老年人。

RSV F纳米颗粒疫苗由引入弗林蛋白酶切割位点Ⅱ突变而获得的融合前祖蛋白寡聚体组成，研究表明融合前祖蛋白可诱导针对Ⅱ、Ⅳ、Ⅷ、Ø 4个抗原位点的高亲和力抗体，可抵御帕利株单抗耐药突变株感染[13]。RSV F纳米颗粒疫苗的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验均显示其具有良好的安全性和免疫原性[39-40]，率先进入孕妇和老年人接种的Ⅲ期临床评估，却未达到降低RSV-ALRI发病率的预期目标[21, 41]。但是此疫苗表现出其他有效性的趋势：若孕妇接种磷酸铝佐剂型RSV F纳米颗粒疫苗，其后代出生90天内RSV相关的ALRI住院率有所降低，疫苗效力为44.4%[41]；老年人接种无佐剂型RSV F纳米颗粒疫苗，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)恶化相关的住院率降低了61%[21]。因此，RSV F纳米颗粒疫苗的保护力仍值得进一步研究。最近有研究表明，老年人接种含佐剂(磷酸铝或Matrix-M1)型RSV F纳米颗粒疫苗2剂次，可诱导出高强度、持久的免疫应答，且耐受性良好[22]。

另一进入临床评估的纳米颗粒疫苗是SynGEM，用衍生自乳酸乳球菌的细菌样颗粒(BLP)作为佐剂和载体，表达重组融合前F蛋白，于鼻腔内接种[42]。Ⅰ期临床试验表现出较好的耐受性，诱导的体液免疫可持续至少6个月，但未检测到Ø表位特异性抗体，可能的原因是F蛋白融合前构象不稳定[42]。

2.1.4 亚单位疫苗亚单位疫苗由具有免疫原性的RSV蛋白组成，多采用F蛋白，少数采用G蛋白或SH蛋白，抗原成分较少，且在体内不能复制，一般来说免疫原性较差，须添加佐剂或多次接种来诱导持续的免疫应答[43-44]。这类疫苗主要诱导CD4+T细胞和B细胞应答，血清阴性婴儿接种后发生ERD的风险较高，因此目标人群主要是感染过RSV的孕妇、老年人[43-44]。

采用蛋白质重组技术改造融合前F蛋白，获得相对稳定的融合前F蛋白变异体DS-Cav1，以此构建候选疫苗VRC-RSVRGP084-00-VP，其目标接种人群是孕妇[43]。Ⅰ期临床试验数据显示：健康成人接种VRC-RSVRGP084-00-VP后，融合前F蛋白特异性抗原表位的血清中和抗体活性可增加10倍以上[43]。但有研究发现，液体DS-Cav1在4 ℃下保存102天后发生构象变化，其特异性抗原位点丢失[12]，这可能会影响候选疫苗的保护效果，研发更为稳定的冻干疫苗可能是一种解决方案[45]。MEDI-7510是含融合后F蛋白的亚单位疫苗，可能由于缺乏融合前F蛋白特异性抗原表位，其免疫原性低，无法刺激机体产生足够的中和抗体，临床试验观察，老年人接种后未达到降低RSV相关呼吸道疾病的预期目标[46]。已有研究提示，选择合适的蛋白构象并采用创新技术保持构象和存储的稳定性，是RSV-F蛋白亚单位疫苗取得成功的关键因素。

2.2 被动免疫预防

针对RSV的特异性抗体不仅是RSV感染治疗药物的研究方向，也是预防RSV感染的重要研发策略，并且已有用于预防的产品上市。

2.2.1 单克隆抗体帕利珠单抗靶向RSV的F蛋白表位Ⅱ，是第一个用来预防RSV相关ALRI的特异性单克隆抗体，早在1998年就获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的批准用于临床[47]。一般在当地RSV感染流行前1月开始，每月肌注1次帕利珠单抗，每次15 mg/kg，最多5次[47]。帕利珠单抗需多次注射，影响接受度，且其费用昂贵，仅推荐给高风险婴儿和儿童使用[47]。使用靶向单一表位的单克隆抗体可能诱导免疫逃逸突变毒株，美国、日本、加拿大等国家均已监测到对帕利株单抗耐药的突变株，且有增多的流行趋势[13]，这无疑给RSV的预防增加了新的困难。需要注意的是，已有研究提示帕利珠单抗对RSV感染的治疗无效[10]。

MEDI8897又称为尼司维单抗(nirsevimab)，有可能弥补帕利株单抗需多次注射的短处，它源自D25的重组人免疫球蛋白G1κ单克隆抗体，靶向融合前F蛋白Ø表位，通过修饰Fc结构域，可延长其血清半衰期[48]。MEDI8897已获得美国FDA快速通道研发资格认定，临床前研究表明MEDI8897的中和活性比帕利珠单抗高50倍以上[49]。Ⅰb/Ⅱa 期临床研究发现，给健康早产婴儿肌肉注射MEDI8897后，不良反应发生率与安慰剂组类似，体内半衰期长达62.5～72.9天(帕利珠单抗仅为19～27天)[48]，另一研究报道其半衰期长达85～117天[50]。MEDI8897还具有强大的中和活性，单次肌肉注射后通常可在5个月的RSV流行期内发挥持续预防RSV相关ALRI的作用[48, 51]，一项Ⅱb期临床试验在南北半球共23个国家地区的164个地点招募了1 453例健康早产儿，实验组(969例)接受单次肌肉注射MEDI8897(50 mg)，其接受药物治疗的RSV-ALRI发生率和住院率分别比安慰剂组(484例)低70.1%和78.4%。我国国家食品药品监督管理局药品审评中心官网( https://www.cde.org.cn/)最新公示，MEDI8897已正式获准纳入我国突破性治疗药物程序，这意味着药品审评中心将为其优先配置评审资源，大大缩减其从研发到上市的时间。

ALX0171靶向RSV的F蛋白表位Ⅱ，在体外和棉鼠体内均能明显阻断RSV的复制[52]，是目前研发的首个雾化吸入型纳米单克隆抗体，有望用于临床治疗。最新一项Ⅱb期临床试验把1～24月龄因RSV-ALRI住院的患儿随机分为4组，分别雾化吸入低(3 mg/kg)、中(6 mg/kg)、高(9 mg/kg)3种剂量的ALX0171及安慰剂，结果显示ALX0171具有明显的抗病毒活性，但在改善临床症状(全球严重度评分、呼吸窘迫、氧饱和度、喂养耐受等)方面无明显疗效，这提示一旦发生了RSV-ALRI，针对RSV的抗病毒药物可能无法改善临床进程，减轻RSV感染的危害重在预防[53]。

2.2.2 多克隆免疫球蛋白使用多克隆免疫球蛋白预防RSV感染可追溯到20世纪90年代[4]。在有先天性心脏病、支气管肺发育不良或早产(≤35周)等RSV感染高危因素的48月龄内儿童中，于RSV流行季前使用RSV-静脉注射用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)，每次750 mg/kg，每月1次，一般3～5次，明显降低了RSV-ALRI的发病率(治疗组8.6%，对照组22.5%)和住院率(治疗组7.4%，对照组20.2%)，并减轻了RSV-ALRI的严重程度，与对照组相比，治疗组总住院天数减少了63%，重症监护天数减少了97%[54]。但随着帕利珠单抗的上市，RSV-IVIG退出市场。近年来，人们逐渐认识到帕利株单抗存在接受度较差、价格昂贵、诱导耐药的局限性，多克隆免疫球蛋白再次受到重视。多克隆免疫球蛋白RI-002 含有针对多种RSV抗原和其他呼吸道病原体的中和抗体，其抗RSV-F和抗RSV-G中和抗体滴度比普通商用IVIG至少高1.5倍[4]。一项Ⅲ期开放性临床研究纳入59例3～74岁的原发性免疫缺陷患者，采用每3～4周静脉注射1次RI-002、每次 300～800 mg/kg的方案(允许调整剂量以保持最低IgG浓度高于500 mg/dL)，结果表明患者对RI-002耐受性良好，在一年的观察期内RSV及其他病毒感染性疾病的发病率降低，且无1例发生严重的细菌感染[4]。

3 结论

RSV感染对人类健康有严重的危害，疫苗和抗体制剂研发对预防RSV感染、减少重症和死亡病例具有重要意义。随着对RSV分子结构及机体对RSV免疫应答等方面认识的深入，RSV疫苗研发工作不断向前推进，目前已有30多种候选疫苗进入临床试验阶段。对不同的高危感染人群，应研发不同类型的RSV疫苗。目前在研发中的4大类RSV候选疫苗各有优势和局限性，保证疫苗的安全性和免疫原性是研发面临的主要挑战。其中已有一种疫苗进入Ⅲ期临床试验，但未达到预期结果，还须进一步评估。特定高危人群的被动免疫是另一种预防选择，尽管受益范围有限，目前帕利珠单抗已开始临床应用。比帕利珠单抗更具成本效益的长效单克隆抗体MEDI8897已进入Ⅲ期临床试验，且获得优先研发资格，具有更广阔的应用前景。多克隆免疫球蛋白RI-002已在免疫缺陷人群中显示出较好的预防效果，成本较低，也具有开发应用的现实意义。