川崎病冠脉损伤与血清1,25(OH)2D3水平关系

陈艳丽

西安医学院第一附属医院(西安 710077)

川崎病(Kawasaki disease，KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种病因尚未明确的血管炎综合征，主要侵犯全身的中小动脉，尤其冠状动脉最易受损害,5岁以下幼儿发病率高，随着对KD认识的增加及检测水平的提高，其发病率呈现出逐年增加的趋势，如今已是幼儿后天性心脏病的主要成因[1]。KD患儿冠状动脉受到侵犯后，有些发展形成冠脉瘤及心肌梗死，严重者导致猝死,KD 患儿有否发生冠状动脉损伤(coronary artery lesion，CAL)是决定疾病预后的根本。疾病早期静脉丙种球蛋白的输注在一定程度上降低了发生CAL的风险，但发现某些患儿在疾病早期给予了足量的静脉丙种球蛋白，仍然发生了CAL。

近年来发现维生素D有免疫调节的作用[2- 3]，缺乏会增加儿童患心血管疾病的风险，包括患KD的风险增加[4]，研究发现1,25(OH)2D3有调节KD患儿的免疫反应[5]。

维生素D是一组具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物，包括维生素D2和维生素D3，两者在人体内都没有生物活性，要经过两次羟化才能转变为具有高度活性的1,25(OH)2D3发挥生物活性作用。维生素D被摄入体内后，随血液循环到达肝脏，在肝脏进行第一次羟化，转化为有一定活性的25(OH)D3，是循环中维生素D的主要形式，随循环再到达肾脏进行第二次羟化，成为具备高度活性的1,25(OH)2D3，充分发挥其生物活性作用。已有报道CAL患儿血清25(OH)D3水平低于NCAL患儿[6]，但尚未见有关血清1,25(OH)2D3水平与KD 患儿冠脉损害关系的报道。

在体内25(OH)D3活性很低，主要是1,25(OH)2D3发挥生物活性，本研究拟通过测定KD患儿血清1,25(OH)2D3水平，目的在于探究1,25(OH)2D3水平与KD患儿发生CAL的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

200例KD患儿均为2015年3月—2019年12月在本院儿科住院病例，其中，男121例，女79例，年龄6月～4岁，病程在5～10天，均为初治病例，即未使用静脉丙种球蛋白、肾上腺皮质激素及阿司匹林治疗，并排除其它发热性疾病。依照有无CAL分成无CAL(NCAL组，172例)和CAL组(28 例)，NCAL组中，男94例，女78例，年龄8月～4岁，CAL组中，男15例，女13例，年龄6月～4岁。此外选取在本院儿保科体检的健康儿童35例作为正常对照组，年龄6月～4岁，其中男19例，女16例，已排除心、肺及肾等方面疾病。各组间年龄、性别无统计学差异。

1.2 诊断标准

KD 诊断标准参考美国心脏协会2004版[7]。CAL 诊断参照诸福棠实用儿科学第 7 版诊断标准[8]。

1.3 研究方法

KD 患儿住院后(患病后5～10天),在输注静脉内丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)和口服阿司匹林前、以及之后的恢复期依次抽取空腹静脉血2 mL，离心后取血清置于-80 ℃冰箱中保存。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清1,25(OH)2D3水平，试剂盒由西安姚北生物科技有限公司提供。同样方法采集、测定健康儿童血清1,25(OH)2D3水平。本研究经过医院伦理委员会审批通过。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 IVIG输注前2组间实验室数据比较

将白细胞计数(white cell count，WBC)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素(interleukin- 6，IL- 6)及N-端脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)纳入研究，CAL组与NCAL组相比较，WBC、ESR 及CRP均无统计学差异，IL- 6及NT-proBNP有统计学差异(P=0.001)，见表1。

表1 输注前CAL组与NCAL组实验室数据比较

2.2 IVIG输注前后各组间1,25(OH)2D3水平比较

IVIG输注前，CAL及NCAL组血清1,25(OH)2D3水平均较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)；CAL组血清1,25(OH)2D3水平较NCAL组低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 IVIG输注前后各组间1,25(OH)2D3水平比较

输注IVIG后，NCAL组血清1,25(OH)2D3水平与对照组比较，结果显示无统计学差异(P>0.05)；CAL组血清1,25(OH)2D3水平仍较NCAL组和对照组低，结果显示差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

IVIG输注后，CAL组与NCAL组血清1,25(OH)2D3水平均较输注前升高。

3 讨 论

近几年来有关KD的研究增多，但目前为止，其发病机制仍不清楚，多数学者认为它是由某种致病原作用于具有遗传易感性的个体引起的自身免疫反应，推测为感染原的特殊成分，如超抗原，不经过单核巨噬细胞系统，直接作用于细胞，激活T细胞。在T细胞的诱导下，B淋巴细胞也过渡活化，产生大量免疫球蛋白。活化的T细胞产生大量细胞因子、诱发全身的中小血管炎和冠状动脉受损[9]。

世界范围内维生素D的缺乏都非常普遍，在我国人群中更是如此。现在认为维生素D是一种类固醇激素，有着广泛的生理作用，不但可以调节钙磷代谢，维生素D缺乏还可导致人体各种免疫功能紊乱、增加心血管系统疾病及代谢性疾病的风险[3,10-11]，甚至与肿瘤的发生密切相关[12]。儿童生长速度快，骨骼增长迅速，机体机能不成熟，维生素D缺乏对其危害更大。

近年来有关维生素D的研究发现，它可以抑制T/B 细胞的过度增殖，抑制许多由T细胞调节异常所致的免疫紊乱疾病[2]。研究发现，1,25(OH)2D3通过与冠状动脉内皮细胞上的维生素D受体结合来发挥免疫抑制作用，从而抑制细胞黏附分子-1的表达，减少白介素- 8的释放，达到调节冠状动脉炎症的效果，提示维生素D 有辅助治疗KD 的作用[13]。还有实验发现1,25(OH)2D3可以抑制KD患儿T细胞的增殖[5]，而且有研究发现KD患儿血清25(OH)D3低下，特别在冠脉损伤患儿显著，提示维生素D缺乏是引起KD患儿冠脉损伤的潜在危险因素[14]。

1,25(OH)2D3是维生素D的活性形式，最终是1,25(OH)2D3与冠状动脉内皮细胞受体结合发生免疫调节作用。

本实验发现，在IVIG输注治疗前，血清1,25(OH)2D3水平,CAL及NCAL均较健康儿童低下,CAL最低，输注治疗后，NCAL患儿与健康儿童比较无差异，CAL患儿仍较健康儿童及NCAL患儿低下，提示KD患儿血清1,25(OH)2D3水平低下，而且血清1,25(OH)2D3水平越低，出现CAL的几率越大，提示低水平1,25(OH)2D3可能是发生CAL的危险因素。

IVIG输注后血清1,25(OH)2D3水平，CAL组与NCAL组均较前治疗前升高，可能是IVIG通过某种机制促进了1,25(OH)2D3的合成与释放，具体机理不明。

IVIG输注后血清1,25(OH)2D3水平，NCAL组与对照组相比无统计学差异，CAL组仍较NCAL组和对照组低。研究表明，风湿病患儿存在慢性炎症，而风湿病患儿维生素D普遍缺乏，提示维生素D缺乏可能与慢性炎症有关[15]。KD患儿很长一段时间血管炎症持续存[16]，IVIG输注后CAL组1,25(OH)2D3水平仍低下的原因可能与其冠脉损害，血管炎症程度有关。

研究表明，补充维生素D有预防KD的作用[17]，但目前这方面研究过少，包括补充多少、需要多久、补充哪种活性的维生素D才能有效预防KD的发生、降低CAL尚未可知，还需要更多的临床研究来提供证据支持。

本研究也将将WBC、ESR、CRP、IL- 6及NT-proBNP纳入研究，CAL与NCAL相比较，IL- 6及NT-proBNP 显著升高，WBC、ESR 及CRP均无统计学差异，提示CAL组血管炎症程度较重，与既往报道一致[18-19]。