二例GCK基因突变致先天性高胰岛素性低血糖症的诊疗和基因检测分析

贾觉睿智，肖诚，刘艺文，李冉，张化冰，于淼

遗传资源

二例基因突变致先天性高胰岛素性低血糖症的诊疗和基因检测分析

贾觉睿智，肖诚，刘艺文，李冉，张化冰，于淼

中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院内分泌科，卫健委内分泌重点实验室，北京 100730

先天性高胰岛素血症(congenital hyperinsulinemia, CHI)是一组由胰腺β细胞不适当分泌胰岛素引起持续低血糖的异质性疾病。迄今发现15种基因突变与CHI相关。编码葡萄糖激酶(glucokinase,)基因突变引起的葡萄糖激酶型高胰岛素血症(GCK-CHI)为CHI的罕见类型。本文主要报道了收集到的2例GCK-CHI患者的临床资料和基因检测结果。通过总结2例患者的病例特点及其基因检测分析发现，对于临床上反复发作持续性低血糖的患者要考虑CHI。在这部分患者当中进行基因检测有助于避免误诊，提供治疗策略，改善预后。

先天性高胰岛素血症；低血糖症；葡萄糖激酶基因突变

先天性高胰岛素血症(congenital hyperinsulinism, CHI)是一类异质性疾病，是新生儿和婴幼儿持续性低血糖的常见原因，与涉及调节胰腺β细胞分泌胰岛素的基因突变相关，造成胰岛素的不适当分泌[1]。导致CHI的单基因突变可分成四大类，包括调节三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)敏感性钾通道(KATP)()，其他离子或通道蛋白 ()，代谢相关酶()和涉及编码代谢相关的转录因子()[2,3]。葡萄糖激酶(glucokinase,)基因突变引起的CHI (GCK-CHI) 于1998年首次报道[4]，约占CHI的1.2%[5]。GCK-CHI临床异质性强，发病年龄跨度大，婴幼儿时期到成年后均可起病，出生时常为巨大儿，可伴有严重的低血糖症。同一家族同一突变病情严重程度可不相同，可能是因为遗传背景或环境因素的影响[6]。本文主要报道了2例临床上反复出现低血糖症的患者，均为内源性高胰岛素性低血糖症，通过基因检测后发现为基因激活突变，考虑诊断为GCK-CHI，通过总结这2例患者的临床资料及分析其基因检测结果，有助于加深广大临床医师对该类GCK-CHI遗传性疾病的认识，避免漏诊、误诊，改善患者预后，也为后续研究该类遗传性疾病提供新的临床资源。

1 对象与方法

1.1 对象及临床资料收集

患者1，女性，37岁，自2019年起出现低血糖及相关症状。患者2，女性，36岁，自2018年起出现低血糖及相关症状。2例患者均就诊于北京协和医院内分泌科，收集患者的病史、实验室检查、影像学检查等临床资料，并对患者及其可获得的直系亲属进行基因检测及验证。本研究获得北京协和医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 基因测序及验证

标本采集及脱氧核糖核酸(DNA)提取，基因测序由北京贝瑞和康生物技术有限公司完成。采用Illumina Novaseq6000平台(Illumina, 美国)进行高通量测序，并进行Sanger测序验证。

1.3 数据分析及致病性分析

变异位点致病性评级及数据解读规则参考美国医学遗传学与基因组学学会(The American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)指南及ClinGen序列变异解释专家组对指南标准的应用建议。

2 结果与分析

2.1 2例GCK-CHI患者的临床表现

患者1，女，37岁，以“头晕、乏力2年余”于2022年3月就诊。2019年无诱因出现持续头晕、乏力，查随机血糖3+ mmol/L，进食后症状稍好转。2021年8月监测指尖血糖1.7～2.8 mmol/L。2021年8月20日口服泼尼松10mg、10mg、5mg每8 h 1次，监测血糖波动于3.8～4.2mmol/L，3月后停药，症状缓解。实验室检查谷丙转氨酶34U/L(正常参考值：7～40 U/L)，谷草转氨酶31U/L(正常参考值：13～35U/L)，血肌酐65umol/L(正常参考值：45～84)，胆固醇5.47mmol/L (正常参考值：2.85～5.70)，甘油三酯4.71mmol/L (正常参考值：0.75～1.70)，低密度脂蛋白3.08mmol/L。超敏C反应蛋白1.8mg/L，血沉4mm/h(正常参考值：0～20)。糖化血红蛋白3.80%，游离脂肪酸521μmol/L(正常参考值：129～769)，胰岛素自身抗体阴性，抗核抗体阴性。血皮质醇15.2μg/dL(正常参考值：4.0～22.3)，血促肾上腺皮质激素 22.2pg/mL (正常参考值：7.2～63.3)，24 h尿游离皮质醇50.2μg/24h。游离三碘甲腺原氨酸3.21pg/mL (1.8～4.1)，总三碘甲腺原氨酸1.13ng/mL (正常参考值：0.66～1.92)，游离甲状腺素1.26ng/dL (正常参考值：0.81～1.89)，总甲状腺素8.6 μg/dL (正常参考值：4.3～12.5)，促甲状腺素2.008μIU/mL (正常参考值：0.38～4.34)。影像学检查：腹部超声、泌尿系超声：未见异常。超声心动图：主动脉瓣轻度增厚。子宫双附件超声：子宫内膜增厚(2.1cm)，回声不均，左侧卵巢囊肿。胰腺灌注增强CT、胰腺MRI、生长抑素受体显像、68Ga-Exendin4-PET/CT检查均未见胰腺占位性病灶。既往史：继发性闭经。反流性食管炎、慢性非萎缩性胃炎，间断口服奥美拉唑。个人史：足月顺产，出生体重2.5～3.0 kg。家族史：母亲监测空腹血糖2.9mmol/L，无低血糖症状，父亲及哥哥无症状。查体：心率76次/分，血压103/65 mmHg，身体质量指数28.3 kg/m2，腰围86cm，体型肥胖，反应稍迟钝，记忆力欠佳。

患者2，女，36岁，以“心悸、出汗、发现低血糖3年余”2021年8月就诊我院。2018年3月因长时间空腹出现心悸、出汗，监测空腹血糖为 2.7mmol/L。实验室检查：血糖2.5～2.7 mmol/L，同步胰岛素3.1～3.6 μIU/mL，同步C肽0.73～0.97 ng/mL，同步尿酮体阴性。谷丙转氨酶21 U/L，谷草转氨酶 25 U/L，肌酐45 μmol/L。胆固醇4.01mmol/L，甘油三酯1.33mmol/L，低密度脂蛋白2.19mmol/L。超敏C反应蛋白0.2mg/L。游离脂肪酸108μmol/L，糖化血红蛋白4.1%，糖化白蛋白10.6%，胰岛素自身抗体阴性。生长激素0.1 ng/mL, 胰岛素样生长因子151 ng/mL。血促肾上腺皮质激素18.6 pg/mL，血皮质醇18.6 pg/mL。游离三碘甲腺原氨酸3.01 pg/mL，总三碘甲腺原氨酸1.23 ng/mL，游离甲状腺素1.15 ng/dL，总甲状腺素8.3 μg/dL，促甲状腺素1.56 μIU/mL。胃泌素19 pg/mL (正常参考值：13～115)，降钙素 <1.5 pg/mL (正常参考值：<10)，甲状旁腺素 42.9 pg/mL (正常参考值：15.0～65.0)。影像学检查：腹部超声、泌尿系超声未见异常。腹部MRI+磁共振胰胆管造影、腹部增强CT、超声内镜、奥曲肽显像、68Ga-Exendin4-PET/CT显像均未见异常。既往史：双下肢静脉曲张。个人史：为领养，出生体重不详。婚育史：2子出生体重分别为2.1 kg、2.7kg。入院查体：血压124/83 mmHg，心率69次/分，身体质量指数 19.9 kg/m2，腰围84.5 cm，记忆力、计算力、定向力可。通过指导饮食，定时加餐，监测空腹血糖2.9～3.4mmol/L，餐后2 h血糖4.2～6.6mmol/L，患者无明显心悸、乏力、头晕等症状。

患者1和患者2在出现头晕、心悸、乏力、出汗等症状时，测血糖小于2.8mmol/L，同步胰岛素≥3μIU/mL，C肽≥0.6ng/mL (表1)，提示内源性高胰岛素性低血糖症，胰腺相关的影像学检查未见异常，无高低血糖交替表现，无含巯基药物应用史，胰岛素C肽水平无分离现象，无胰岛素自身免疫综合征证据，无胰岛素抵抗及自身免疫性疾病证据，不支持其他内源性高胰岛素性低血糖症原因。

2.2 基因检测结果分析

通过基因检测(全外显子测序)分析发现，患者1基因检测结果为:NM_000162.5:c.295T>A, p.W99R，密码子99上精氨酸取代了色氨酸，为杂合错义突变，致病性为可能致病。先证者母亲Sanger测序检测到相同位点的突变，先证者父亲Sanger测序未检测到相同的突变位点，提示先证者的突变为母系来源(图1A)。患者2基因检测结果为:NM_000162.5: exon6:c.591G>C, p.M197I，密码子197上异亮氨酸取代了蛋氨酸，为杂合错义突变，致病性为可能致病。图1B为患者2的Sanger测序验证结果。表2总结了该2例患者的突变位点遗传信息分析。

2.3 治疗及随访

患者1主要表现为空腹低血糖，在治疗上通过调整饮食结构，避免高碳水化合物摄入，定时加餐，监测空腹血糖维持2.9～5.0mmol/L，未再出现明显心悸、大汗等低血糖症状。患者2同样主要表现为空腹血糖，通过指导饮食，避免高碳水化合物摄入，定时加餐，监测空腹血糖2.9～3.4mmol/L，餐后2 h血糖4.2～6.6mmol/L，患者无明显心悸、乏力、头晕等症状。

3 讨论

早期发现、早期诊断CHI有助于避免低血糖事件所引起的神经系统损害。发生低血糖事件时，需要持续输注超过8mg/(kg•min)葡萄糖才能维持正常血糖正常以及同步的胰岛素分泌增加有助于CHI诊断[7]，然而CHI发生低血糖时胰岛素分泌不增加[8]，容易引起漏诊、误诊。通过结合高胰岛素血症可抑制酮体生成、脂肪酸生成，在低血糖发作时或进行饥饿试验诱发低血糖时同步采集葡萄糖、胰岛素、β-羟基丁酸，游离脂肪酸，并在血糖小于2.8mmol/L时进行胰高血糖素刺激试验，评价血糖的反应性，有利于CHI的诊断[9]。

表1 2例患者低血糖时同步生化检查

图1 2例GCK-CHI及家系的Sanger测序验证结果

A ：患者1及直系亲属的Sanger测序结果；B：患者2的Sanger测序结果。

本文中所纳入的2例患者，在血糖小于2.8 mmol/L时，均存在胰岛素分泌增加，C肽水平增加，尿酮体阴性，提示内源性高胰岛素性低血糖症，无其他高胰岛素性低血糖症支持依据，结合基因检测考虑GCK-CHI诊断明确。基因位于人染色体7p15.3- p15.1，由12个外显子和11个内含子组成[10]。基因在胰腺、肝脏、大脑等组织中具有不同的启动子，表达水平具有组织特异性[11]。编码的葡萄糖激酶将葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖，是葡萄糖代谢的限速酶，调控葡萄糖刺激胰岛素分泌的阈值(glucose-stimulated insulin release, GSIR)。正常情况下，血浆葡萄糖浓度升高增加葡萄糖激酶活性，产生充足的ATP提高ATP/ADP比值，通过调节KATP通道促进胰腺β细胞释放胰岛素[12]。发生突变可以引起截然不同的临床表现：杂合失活突变引起青少年发病的成年型糖尿病2型，表现为空腹血糖轻度升高；纯合失活突变引起更为严重的临床表现，甚至为永久性新生儿糖尿病；而杂合激活突变则是出现反复性低血糖，不同的激活突变类型可表现为不同程度的的低血糖症状[5]。在一项共纳入167例遗传性高胰岛素低血糖症儿童的丹麦和挪威联合队列中，激活突变的发病率为1.2%。而在无KATP通道基因突变的CHI患者中，GCK-CHI的发病率为6.9%[13]。因此，CHI患者在进行基因检测时，建议重点筛查是否存在致病性激活突变。

激活突变多集中在酶的变构区，少数分布于调节区，激活突变后增加了葡萄糖激酶与葡萄糖的亲和力，促进糖代谢通路进而增加胰岛素的释放，引起GCK-CHI[4]。研究迄今已发现了23种可导致CHI的激活突变, 分别为S64Y、T65I、G68V、V71A、K90R、K90T、V91L、W99R、W99L、T103S、D158A、N180D、M197I、M197V、M197T、Y214A、Y214C、V389L、E442K、V452L、Ins454A、V455M和A456V等[14,15]。本文中患者1携带W99R杂合突变，突变基因源于母系，其父亲未携带致病基因。患者2携带M197I突变，因无法获得具有血缘关系的父母标本来源，无法明确其突变来源。近期有研究发现激活突变存在2种形式，其中α突变形式在无配体结合的情况下，表现为持续激活的构象；而β突变形式则主要表现为增加释放产物的速度[16]。W99R突变位置位于葡萄糖激酶变构区域[17]，变构区域参与葡萄糖激酶的非活性构象和活性构象之间的重排，激活变构区域减缓葡萄糖激酶活性构象转换为非活性构象的速度[18]。而既往研究显示M197突变后对激活位点的干扰较少[19]，体外实验证实该位点突变后较少影响与葡萄糖的亲和力，反而增加蛋白水解酶活性[20]。当外显子第99位色氨酸突变后，如W99C与葡萄糖的亲和指数增加11倍[21]，W99R和W99L突变释放胰岛素的葡萄糖阈值分别为2.8 mmol/L和2.2 mmol/L[17,19]。M197I突变释放胰岛素的葡萄糖阈值为1.1mmol/L[19]。

表2 2例患者GCK突变位点遗传信息分析

既往文献中报道携带W99R突变患者共有12例[13,14,17,22,23]，有9例患者分别属于3个家系，其余3例患者为个案报道。22.2% (2/9例)患者出生体重超过4 kg，为巨大儿；44.4% (4/9例)患者出生体重正常。这些患者的最低血糖介于0.87～2.1 mmol/L，在低血糖发作时伴有不同程度的内源性胰岛素水平升高。在应用二氮嗪治疗的患者中，5/9例患者疗效欠佳；1/9例患者部分有效；2/9例患者有效。既往报道的这些病例中共有4例与本文患者的母亲情况类似，虽然存在低血糖，但无明显低血糖症状，不需要额外治疗。既往文献曾报道1例M197I突变的患者，为新生突变，出生时为巨大儿，在出生后数小时内即发生低血糖，二氮嗪治疗有效[19]。区别于本文中携带该突变的患者，本文患者发作低血糖时已成年，且低血糖症状轻微，不需要二氮嗪治疗，仅通过调整饮食结构即可控制。区别于既往文献中报道的W99R突变患者，本文中携带该突变的先证者发病年龄较晚，34岁时才出现低血糖症状，并且血糖虽然低至2.0 mmol/L，但仅通过调整饮食结构即可缓解低血糖发作，维持空腹血糖大于3.0 mmol/L，本文中先证者母亲则主要表现为无症状性空腹低血糖。同样地，本文中携带M197I突变的患者2在33岁发病，其发病年龄远大于既往文章中报道的年龄[19]，并且该患者通过饮食结构调整也能够维持血糖水平，避免反复发作性低血糖。目前尚不清楚相同的突变造成不同发病年龄的原因，推测可能是受到环境因素及表观遗传的影响。

目前CHI长期治疗方式主要包含调整饮食结构、药物治疗及手术治疗。二氮嗪是一线药物治疗，通过结合胰腺β细胞的KATP通道的磺脲受体亚基，使通道持续开放处于极化状态，抑制胰岛素分泌，通常起始剂量为5mg/(kg•d)，可逐渐增量，最大剂量为20mg/(kg•d)。GCK-CHI对二氮嗪药物治疗反应不一，少于1/3患者对二氮嗪治疗反应敏感[24]。二氮嗪存在体液潴留、多毛等不良反应，可联合氢氯噻嗪发挥协同作用[25]。当二氮嗪治疗无效时，可选择其他治疗方案，如生长抑素类似物奥曲肽[26]，钙离子通道拮抗剂硝苯地平[27]，持续皮下输注胰高血糖素[28]。此外，一些新型药物如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂西罗莫司在二氮嗪和奥曲肽无效的CHI中具有治疗作用[29]。在上述治疗方法无效的情况下，胰腺部分切除术有助于控制症状。术前完善18F-DOPA PET/CT检查有助于明确术式及切除范围，该项检查是通过神经内分泌组织特异性摄取18F-DOPA鉴别局灶性和弥漫性胰腺病灶。局灶性CHI通过手术切除病灶有望治愈，弥漫性CHI手术则有助于缓解症状[30]。

综上所述，结合2例患者的临床表现、实验室及影像学检查，支持内源性高胰岛素低血糖症，基因检测证实诊断为GCK-CHI。因此，对于反复发作持续性低血糖，低血糖发作期间胰岛素分泌增加，排除器质性疾病、胰岛素及外源性药物等原因引起的低血糖，需要考虑单基因突变引起的先天性高胰岛素血症，进行基因检测以明确诊断，尽早进行干预及治疗，减少低血糖引起的神经系统损害。

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Diagnosis, treatment and genetic analysis of two cases of congenitalhyperinsulinemic hypoglycemia caused bygene mutation

Ruizhi Jiajue, Cheng Xiao, Yiwen Liu, Ran Li, Huabing Zhang, Miao Yu

Congenital hyperinsulinemia (CHI) is a heterogeneous disorder characterized by persistent hypoglycemia due to inappropriate insulin secretion. A total of 15 gene mutations have already been reported to be associated with CHI. Among them, CHI caused by themutation is named GCK-CHI, which is considered to be a rare form of CHI. Here, we reported two cases of GCK-CHI diagnosed by genetic testing and summarized the clinical characteristics. In patients with recurrent or persistent hypoglycemia, CHI should be taken into consideration. Genetic testing should be perfomed in these patients to avoid misdiagnosis and provide accurate intervention, thus to improve prognosis.

congenital hyperinsulinemic; hypoglycemia;gene mutation

2022-06-30;

2022-09-06;

2022-09-29

国家自然科学基金项目(编号：82170855)和科技部国家重点研发计划项目(编号：2020YFC2004505，2018YFC2001105)资助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 82170855) and the National Key Research and Development Program (Nos. 2020YFC2004505, 2018YFC2001105)]

贾觉睿智，博士，主治医师，研究方向：内分泌与代谢病方向。E-mail: jjrz@pumch.cn

肖诚，在读博士研究生，专业方向：内分泌与代谢病方向。E-mail: jz_xiaocheng@163.com

贾觉睿智和肖诚并列第一作者。

于淼，博士，教授，研究方向：内分泌与代谢病方向。E-mail: yumiaoxh@163.com

10.16288/j.yczz.22-226

(责任编委：周红文)