膝骨性关节炎疼痛机制的研究进展＊

石秋梅 崔瑾

膝骨性关节炎（KOA）是一种非常常见的关节疾病，与代谢性骨病，急、慢性关节损伤，年龄，肥胖等多种因素有关，疼痛和残疾是KOA的主要临床症状，25%的患者患有严重的关节痛[1]。它被认为是一种全关节的疾病，不仅涉及关节软骨的改变，还涉及软骨下骨、韧带、包膜、滑膜和关节周围肌肉的改变[2]。确定KOA疼痛的来源和机制是重要的，了解疼痛的原因可能有助于更好地针对受影响的患者进行适当的治疗，也可能有助于确定替代方案，帮助减轻症状和改善功能。研究表明，外周和/或中枢神经系统在KOA相关疼痛的发生、发展机制中发挥着重要作用，KOA疼痛可能是由于膝关节局部深层躯体组织的伤害性感受器在炎症（外周敏化）和/或关节的病理神经信号引起中枢神经系统变化（中枢敏化）期间变得敏感所致[3-4]。本综述从外周和中枢疼痛机制两个方面进行KOA疼痛相关机制的探讨。

1 外周疼痛机制

外周疼痛机制包括由关节炎症和/或结构性损伤等刺激直接激活和/或敏化伤害性感受器[5]。炎症主要是滑膜炎症，结构损伤主要是骨髓病变（BMLS）和软骨丢失。在KOA中，炎性病变即滑膜炎和BMLS一直是与疼痛相关的主要病理损害[6]。虽然软骨丢失是一个重要的结构特征，但它不是神经性的，因此在轻到中度的疾病中不能成为疼痛的直接来源。关于这一点在纵向研究中已经得到了证实，研究发现，软骨丢失和疼痛缓解之间的相关性很差[7]。

1.1 滑膜炎症

在炎症条件下，伤害性系统会发展成一种过度兴奋的状态，并可能被通常无害的刺激激活。膝关节周围的许多其他结构，如骨膜、软骨下骨、脂肪垫、包膜，以及不一致的滑膜，都被证明含有伤害性纤维[8]。尤其是滑膜，在关节镜检查中，大约50%的KOA疼痛患者膝关节出现滑膜炎[9]。研究发现滑膜炎的变化与膝关节疼痛的增加有关[10-12]。滑膜炎介导KOA疼痛的确切机制尚未得到清楚的解释，但可能是通过产生炎症细胞因子/炎性介质来敏化或激活感觉神经。炎性细胞因子可以通过直接作用于关节伤害性感受器参与疼痛的产生。与组织损伤和炎症相关的主要细胞因子的表达可以影响沿神经轴的多个点的疼痛反应，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6可增加感觉神经元兴奋性，诱导慢性疼痛[13]。此外，许多促炎因子还可以作用于关节内的非神经细胞类型，它们可以通过刺激疼痛因子的释放间接增加疼痛[14]。其他炎症细胞因子如蛋白酶、神经肽、趋化因子、前列腺素、神经营养素、气体介质和脂质在受损组织中局部释放，从而引发一系列导致外周敏化的事件[13，15]。这些介质降低了关节伤害性感受器的机械阈值，导致痛觉和关节疼痛的启动。丝氨酸蛋白酶，如肥大细胞类胰蛋白酶和中性粒细胞弹性蛋白酶，已被证明通过激活蛋白酶激活的受体-2在关节中具有促痛作用，这些酶不仅负责降解关节组织，还可以作为信号分子编码关节疼痛[16-17]。

1.2 BMLS

BMLS是软骨下骨下边界不清的病变，在高达80%有症状的KOA患者的MRI上可以观察到这种病变[18]。此外临床研究表明，BMLS代表着软骨下骨某种形式的机械损伤，并与关节退变有关，BMLS也可能是疼痛的来源[19]。在组织病理学上，BMLS的特征是脂肪坏死、局限性骨髓纤维化和与活跃的骨重建和修复相关的小梁骨微骨折[20-21]。这些损伤发生在应力增加的区域，例如膝关节排列不良的区域，几乎可以肯定的是，它们代表了局部高负荷区域的骨损伤。BMLS不仅可能影响软骨下骨及其神经和血管结构，还可能对邻近组织产生负面影响。研究显示BML还能影响胫骨软骨缺损和胫骨软骨体积的改变，以此来预测疼痛和疾病的进展[22]。

2 中枢神经疼痛机制

KOA疼痛不是纯粹的外周疼痛，有证据表明，供应膝盖或中枢神经系统内神经的敏感性改变可能解释了KOA中更多的持续性疼痛[23]。中枢神经系统痛觉调节机制的缺失、失活或过度激活会导致痛觉过敏（对正常疼痛刺激的疼痛增加）和超敏（对正常非疼痛刺激的疼痛反应）。中枢神经系统痛觉调节机制主要有三种：（1）下行易化通路；（2）下行抑制性通路；（3）中枢敏感化。其中下行抑制通路和易化通路是痛觉控制系统，通过中脑导水管周围灰质、中缝大核和头端延髓腹内侧部进入脊髓[24]。而中枢敏感化被描述为中枢神经系统中伤害性神经元对正常或阈下传入输入的反应性增强，导致痛觉过敏[25-26]。它产生于各种各样的潜在机制，从脊髓内的敏感化到主动下行疼痛促进通路继发的信号放大。中枢敏感化与KOA疼痛机制密切相关。与外周敏化不同，中枢敏感化代表伤害性系统反应或增益增加的异常状态[27]。据研究报道，中枢敏感化解释了为什么术前疼痛程度高、痛阈低的患者在全膝关节置换术治疗后持续性疼痛的风险更高[26]。此外，中枢敏感化包括过多的伤害性上行信号和不足的抑制性下行信号，并由来自骨关节炎（OA）关节的外周伤害性输入维持[28]。上行通路起源于脊髓的背角，初级传入脊髓背角与中间神经元或投射神经元建立第一次突触，这些神经元将疼痛信号传递到下丘脑、丘脑、脑干、杏仁核和前额叶皮质[29]。下行通路通过控制脊椎疼痛的传递来调节背角的活动[28]。因此，脊髓背角的中枢性伤害性感受器传递神经元可以被调节。而脊髓背角的中枢敏化被广泛认为是导致神经病理性疼痛通路中的一个重要事件[30]。中枢敏化还可通过促进兴奋性神经递质（如谷氨酸和P物质）的释放，从而导致弥漫性疼痛敏感性的发生[26]。

3 展望

关节疼痛的特征不同于皮肤疼痛，皮肤疼痛通常是浅表的，局限于损伤周围，具有灼热性和尖锐性。关节和周围结构的疼痛定位通常很差，因此很难将疼痛与肌腱、韧带、骨骼或关节及其包膜联系起来。KOA疼痛机制很复杂，它可能包括多种病因，如外周机制中的滑膜炎症和结构性关节损伤，以及中枢原因，如中枢敏化，甚至还会受到环境和过多的心理社会因素的影响。在KOA的发展过程中，外周和中枢疼痛机制可能会导致KOA的疼痛敏感化，这与OA动物模型的研究结果一致[31-33]。由于敏感化与KOA的疼痛严重程度相关，并且可能有助于KOA从急性疼痛向慢性持续性疼痛的转变，因此防止敏感化的发展将是预防和治疗KOA疼痛恶化的一种潜在的有效的新方法。因此，当临床医生在制定治疗方案时，不要自动将疼痛等同于炎症，还要考虑疼痛的非炎症性原因。需要进一步的研究来确定如何在临床环境中更好地评估疼痛，以及如何更好地管理由于中枢神经系统疼痛调节异常引起的疼痛。因此，早期针对KOA的炎症反应可能是一种合理的策略，用来检测是否有预防致敏作用，从而减轻疼痛的严重程度。