超声诊断代谢功能障碍相关性脂肪肝病的研究进展

李亚雪综述 薛红元，武晓静审校

代谢功能障碍相关性脂肪肝病(metabolic-dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD)，原名非酒精性脂肪肝病，被认为是代谢综合征的肝脏表现，与血脂异常、肥胖、高血压、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化等密切相关。一项国际专家共识提出新的定义，即基于组织学、影像学或生物标志物的脂肪肝变性的证据，以及以下3个标准之一，超质量/肥胖、存在2型糖尿病或代谢紊乱的证据[1]。MAFLD影响着全球约25%的人口，在肥胖者中的患病率高达95%[2]，患病率逐年增高并且呈低龄化趋势。国内儿童患病率为2.1%，肥胖儿童患病率高达68.2%[3]。脂肪变性是MAFLD常见的肝脏表现，显著的肝脏脂肪病变是肝切除术后主要并发症的危险因素，并可能影响同种异体肝脏移植。因此早期诊断和预防MAFLD，并减轻相关代谢危险因素具有重要的临床意义。

1 常规超声诊断

超声是筛查MAFLD的首选方法，常规超声诊断观察以下几个方面：(1)肝脏近场实质回声弥漫性增强(明亮肝)，强于肾脏皮质回声；(2)肝内管道结构显示不清；(3)肝脏远场实质回声逐渐衰减。具备以上2项者为弥漫性脂肪肝。根据肝实质回声增强的程度、肝内血管显示和右横隔的可见度分3级，即：1级轻度脂肪变性，轻度弥漫性细密实质回声增强，膈肌和门静脉边缘显示正常；2级中度脂肪变性，中度弥漫性细密回声增强，门静脉边缘和横膈的显示欠清；3级重度脂肪变性，门静脉边缘、横膈和右叶后部的细密回声较差或没有显示。它的缺陷在于观察者的主观性较强，通常以观察肝实质与肾皮质回声对比常见。有研究者提出使用计算机辅助测量的肝肾指数(hepatorenal index，HRI)定量肝脂肪含量[4]。已有研究表示，肝肾指数与肝活检评估的脂肪肝程度高度相关(r=0.71,P<0.01)，肝肾指数≥1.28时，识别5%以上脂肪的敏感度为100%，特异度为54%，但不同的设备获得的HRI数值范围差异较大，引入了标准化的组织模拟体模后，显著提高了不同超声设备之间的可比性，检测轻度脂肪肝比传统超声定性方法更敏感[4-5]。由于肾脏疾病的并存和肾皮质散布的各向异性性质使观测肝肾对比受限。以往汇总分析表明，与组织学相比，超声诊断对中到重度脂肪变性的综合敏感度为85%，特异度为94%，而检测<20%的脂肪变性敏感度较低[6]。由于疾病诊断的需求，超声的技术手段也在不断的进步。

2 超声弹性成像

2.1 瞬时弹性成像 振动控制瞬时弹性成像技术(vibration-controlled transient elastography，VCTE)是一种基于超声测量肝纤维化程度的技术，超声波脉冲回声测出低频弹性波在肝脏组织中的传导速度，通过计算得到肝脏硬度值(liver stiffness measurement，LSM),以千帕(kPa)表示，不能评估肝脂肪含量。在以肝活检为标准的研究中，LSM准确地预测了肝纤维化及其分期，认为TE对诊断肝纤维化有较高的诊断价值[7-8]。受控衰减参数(controlled attenuation parameter，CAP)是以TE为基础，根据超声衰减原理定义的参数，能定量评估人体肝脏脂肪变程度，测量并区分10%以上的脂肪病变，同时其弹性特性可测量肝纤维化，对病情更能精确评价[9]。基于TE技术的Fibroscan有M、XL 2种型号探头，XL探头适合腹壁脂肪层较厚患者，肥胖者皮下脂肪层过厚、肋间隙较狭窄会导致剪切波的改变或者图像质量较差，所取得测量值准确性不佳，而机器Fibro Touch则无需更换探头，同时获得肝脏硬度值、CAP参数，弹性数值、CAP值越大，相对应的肝脏硬度、脂肪病变程度越大。戴树全等[10]研究表明，CAP诊断不同程度MAFLD均有较高的诊断价值，敏感度0.861～0.931，特异度0.641～0.822。一项Meta分析中得出NAFLD患者中，CAP对脂肪变性的诊断和筛查是可行的[11]。一篇总结8～11项TE在诊断不同程度肝脂肪变和纤维化的研究[12]，均以肝活检为参考，得出CAP的截断值范围：轻度214～289 dB/m，中度255～311 dB/m，重度281～310 dB/m；LSM的截断值范围：F≥2为6.2～11.0 kPa，F≥3为8.0～12.0 kPa，F≥4为9.5～20.0 kPa，由此看出各研究中截断值差异较大，还有待探讨。有文献表明，CAP技术对轻度MAFLD的诊断准确率很高，而对中、重度MAFLD的诊断效能则降低[13]。最近的一项Meta分析表明，CAP诊断轻度、中度和重度脂肪肝，AUC值分别为0.96、0.82和0.70，可作为肝活检评估脂肪变性的替代方法[14]。以上研究表现出TE对MAFLD及其分级的高使用价值，但TE为盲测，检测肝脏组织的深度固定，而且存在一定的失败率(6.7%～29.2%)，其干扰因素包括肥胖、炎性反应、腹水等。

2.2 声辐射力脉冲成像技术 通过换能器发射短时程(<1 s)、聚焦声脉冲作用在生物组织内特定区域，产生瞬时、微米级位移(1～10 μm)，同时发射出脉冲序列探测组织位移，位移大小取决组织的弹性，从而计算出剪切波速度(shear wave velocity,SWV)，SWV越大，组织硬度越高，弹性越差。以大鼠为模型的2篇文献中[15-16]，均表明ARFI可以鉴别非酒精性脂肪肝和脂肪性肝炎及肝纤维化不同分期，ROC曲线下面积在0.85～0.99之间，而且诊断截断值非常一致，表明ARFI的高诊断效能和一致性。另一项大鼠模型研究中表明，SWV与脂肪变性程度呈正相关，并且在多因素分析后二者独立相关[17]。以往测得健康志愿者的平均SWV为1.19 m/s，诊断儿童MAFLD的截断值为1.09 m/s[3，18]。ARFI较适合肥胖患者，在BMI高达43 kg/m2的患者中，ARFI成像也可以成功地在肝脏的双叶进行，肝左右叶ARFI显像显著相关，并且不受腹水的干扰[19]。在以上动物实验、MAFLD患者的研究中，ARFI技术都能够准确定量评估脂肪肝的分级及对含有MAFLD的纤维化程度。超声放射科学会(SRU)共识提出，一般SWV<1.34 m/s表示无明显纤维化(2.2 m/s表示肝硬化。ARFI虽有二维超声图像引导，但使用也有一定的局限性，如取样容积固定且较小(大小为1.0 cm×0.5 cm)，取样深度受限等。

2.3 剪切波弹性成像 采用探头发射声辐射脉冲，在不同深度上连续聚焦引起组织微粒振动并产生横向剪切波，分析其传播速度，得到组织弹性模量。该技术叠加于二维超声图像，定量测量设定区域内弹性模量值，以杨氏模量值或剪切波速度表示，换算的方程为 E=3ρv2，其中v为剪切波速度(m/s)，ρ是组织的密度，假定为常数。欧洲超声医学、世界超声医学及美国放射学会相继发布超声弹性成像指南及共识，认为超声弹性成像在无创评估肝脏纤维化阶段方面有重要的临床意义。Jamialahmadi等[20]在研究严重肥胖的MAFLD患者中，将肝脏纤维弹性值与病理结果对照，验证了SWE评价肝脏纤维化程度的准确性，已成为测量肝脏硬度的重要检查手段。黄朝霞等[21]使用SWE技术对兔MAFLD模型进行评估，平均弹性模量值≥6.42 kPa诊断MAFLD，≥8.64 kPa区分单纯脂肪肝和脂肪性肝炎，ROC曲线下面积分别为0.759、0.969，敏感度分别为60.5%、93.8%，特异度分别为100%、87.5%，另外结果还显示，在诊断纤维化的分级上有较高的诊断效能，ROC的曲线下面积0.910～0.974，敏感度90.9%～100%，特异度82.1%～89.6%。有研究表明，平均弹性模量值随着MAFLD严重程度的增加而增加，SWE技术建议用于评估或随访晚期MAFLD肝脏的动态变化[22]。SWE技术在评估成人和儿童MAFLD患者的报道中得出，肝弹性模量值与MAFLD程度呈负相关[23-24]。另有其他文献报道，在人体或者动物模型中以病理结果为标准，随着脂肪浸润程度加重，肝脏组织发生炎性反应及纤维化，测得杨氏模量平均值与病理分期呈正相关[25]，出现这一矛盾结果考虑肝功能异常所致，此结论还需进一步验证。赵一冰等[26]的研究结果推荐杨氏模量阈值为5 kPa诊断脂肪肝。SWE技术虽已广泛应用于临床，但其测量的影响因素较多，测值有一定的波动性，在部分肥胖患者(BMI>30 kg/m2)中不能得到可靠结果[27]。

3 剪切波频散成像(shear wave dispersion，SWD)

SWD作为一项新兴技术同2-DSWE技术应用于超声系统，允许同时测量剪切波速度和弥散斜率，评估肝脏弹性和黏度。当前商用的SWE技术将肝脏视为理想化模型，认为剪切波传播速度传播时不会发生变化，然而在研究过程中发现肝脏组织具有弹性固体和黏性流体2种性质。剪切波的传播既依赖于弹性，也依赖于黏性，会随着频率升高而加快发生频散，忽略肝脏黏性特性会对MAFLD患者的评估出现误差。有研究认为，剪切波频散测量基于剪切波速变化，可量化组织黏弹性的黏性分量[28-29]，可区分脂肪肝的程度。Yoo等[30]认为，SWD技术评估MAFLD患者时观察者内和观察者之间具有良好的可重复性。Sugimoto等[31]对小鼠肝脏进行研究，发现剪切波速度在预测肝纤维化程度中比频散系数敏感度更高，而剪切波频散系数是预测组织炎性坏死的敏感参数。Trout等[32]使用Aplio i800超声系统应用于临床，对无肝病史的128例儿童和32例成人评估得出，儿童、成人的平均剪切波速度、剪切波频散度分别为(1.29±0.13) m/s、(11.43±1.75) m·s-1·kHz-1；(1.32±0.13) m/s、(10.24±1.65) m·s-1·kHz-1，此结果为临床提供诊断肝脏疾病的参考基础，另外该研究还发现，儿童时期剪切波速随身高增加而增加，成年后随着腹壁厚度增加而增加。一项小鼠MAFLD模型的研究表明，肝脏脂肪变程度与其黏性呈正相关[33]。但在国内最新的研究中得出SWD仅对正常组和中度MAFLD组有统计学差异，认为其诊断价值有限[34]。目前国内外使用SWD针对MAFLD评估肝脏黏度特征的相关研究较少，存在参考标准、仪器设备的测量条件不统一，另外黏弹性测量仅提供某一位置的黏弹性值，需多次测量评估，而且受呼吸影响较大，对组织病理的诊断意义尚未得到验证。

4 衰减成像(attenuation imaging,ATI)

ATI由佳能开发在Aplio i800超声系统中实现，在实时超声引导的基础上通过测量超声束在肝实质中的衰减系数(attenuation coefficient，AC)，客观的检测和量化肝脂肪变，而且测量不受获取数据的后处理或超声系统设置的影响，脂肪含量越高，信号的衰减就越大。佳能Aplio i800超声扫描仪可提供肝脏实质的AC(dB·cm-1·MHz-1)及测量置信评分(> 90代表可靠的置信阈值)。多篇文献表明[35-36]，该技术在观察者内部和观察者之间的一致性较好。以MR的质子密度脂肪分数(MR-pdff)作为参考来量化肝脏脂肪变性，结果证明AC具有诊断价值[37]。Dioguardi Burgio等[38]以肝组织活检为标准，ATI技术测量AC得出肝脂肪变性程度越重，AC值越高，结果不因肥胖而改变，技术失败率很低为2%。在国内ATI技术最新的研究中表明，轻、中、重度脂肪肝ATI值逐渐升高，有显著统计学差异，并认为脂肪肝程度是唯一与ATI值呈线性正相关的因素[39]。在有些研究结果中显示，AC不能区分脂肪浸润< 5% (无脂肪肝)和5%～32% (轻度脂肪肝)[36]。目前关于ATI技术的文献较少，还需进一步研究了解其诊断性能和特点。

5 小结

综上，MAFLD患病人群基数大且病程漫长，发病机制复杂，临床还没有有效治疗办法，目前各项无创诊断方法可提高MAFLD的检出率及诊断率，减少不必要的有创检查，但又各有缺点。也有研究者同时使用2种及以上指标或者参数评估MAFLD的风险值，多项诊断方法的联合使用能够获得更高的诊断效能。在众多的无创诊断方法中，超声具有便捷、安全、经济实惠、可重复操作等优点，被认为是诊断MAFLD 的首选方法，在筛查和随访中起着非常重要的作用。超声新技术在现有的研究中已显现出很高的应用价值，即便还没有在MAFLD中得到广泛的验证，仍然值得进一步开发其潜能。