肿瘤患者症状群生物学机制的研究进展

苏晓雨，王青青，刘风侠

河北医科大学第四医院护理部，石家庄 050000

据统计，2020年全球新增恶性肿瘤病例高达1930万，新增死亡病例高达996万[1]。肿瘤患者在疾病进展中承受肿瘤和治疗产生的双重影响，同时并发两种或多种症状，症状之间协同依存，构成症状群，与单一症状相比，症状群严重损害患者的生理功能、生活质量、心理健康及治疗预后[2-4]。目前研究者们把关注重点从识别和评估症状群组成的横断面调查，逐步转向探索不同症状群时间节序的纵向研究，探索较稳定的症状群及变化轨迹[5]。2017年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）症状群管理专家共识表明，未来应积极探索肿瘤症状群症状之间的生物学机制，开展个体化症状管理[6]。因此，本文对肿瘤症状群概念、肿瘤症状群发生机制、研究不足及未来发展方向进行综述，旨在为临床医护人员进行肿瘤症状评估、构建肿瘤症状管理干预体系提供新方向。

1 肿瘤症状群概述

2001年Dodd等[7]在肿瘤症状管理方面首次提出症状群，阐述症状群为3个或3个以上、共同具有、彼此关联的症状集合，不同症状的病因学机制可能不同。Miaskowski等[8]在此基础上进一步完善该概念，指出至少有2个彼此关联、稳定依存的症状构成症状群，且不依存于其他相关症状群，可能存在共同的生物学机制。2005年Kim等[9]进一步阐明，2个或2个以上相对稳定、协同关联的症状组成症状群，不依附其他症状群，同一症状群内部症状可能不存在相同病因。但Barsevick等[10]认为，在肿瘤症状管理领域，学者们对构成症状群的最小症状数尚存在一些争议，可能与研究人群不同、缺乏测量肿瘤症状群特异性评估工具有关，但学者们在症状群至少是由2个彼此联系、相对稳定的症状构成方面初步达成共识。未来可以从肿瘤患者的时间维度、主观症状体验及基本分子机制3个角度继续完善症状群概念，引入家庭照顾者负担和患者自我效能等相关指标，探索不同时间节点中不同症状群动态演变的规律，为临床护理人员清晰界定症状群及肿瘤患者的精准护理奠定理论基础[4]。

2 肿瘤症状群发生机制

目前国外学者大多关注疲劳-抑郁-疼痛-睡眠障碍症状群的生物学机制，此类机制研究在国内较少。虽然目前探索症状群生物学机制的研究进展相对缓慢，但其数量表现出上升趋势，以临床观察性研究居多，而实验类基础研究和干预性试验研究较少，相关热点集中于探索细胞因子、血液标志物、炎症标志物与肿瘤症状群及生活质量的关系[11]。基于相关文献回顾，症状群内部可能具有潜在的共同生物学机制，可能与免疫反应、病毒、炎性细胞因子、外周血细胞、基因多态性、神经内分泌反应（激素）、海马体神经受损等有关。

2.1 病毒及免疫反应

研究表明，病毒是人类恶性肿瘤发病机制中重要的生物标志物，当免疫系统受到损害时，巨细胞病毒EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）编码的微小RNA（microRNA，miRNA）可以干扰肿瘤细胞增殖、转化、侵袭等多种生物学过程，直接靶向免疫相关基因，发生免疫应答[12]。一项针对治疗2个月至3年的乳腺癌幸存者（n=200）的调查研究显示，巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）抗体滴度升高与患者的疼痛-抑郁-疲劳症状群评分呈正相关，部分证据表明孤独患者的CMV抗体滴度较高，孤独感会增加患者免疫失调和疼痛-抑郁-疲劳症状群的发生风险，提示临床医护人员应密切关注孤独诱发的身心健康问题[13]。Steel等[14]研究指出，在肿瘤患者中，嗜酸性粒细胞参与机体免疫反应，它可由粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子与白细胞介素（interleukin，IL）-5、IL-3刺激产生，能够分泌肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎细胞因子，限制肿瘤的生长，抑制免疫反应，该研究还表明，206例肝胆癌患者高水平的疲劳-疼痛-抑郁症状群和升高的嗜酸性粒细胞存在正相关关系，3种症状间可能共享潜在的生物学机制。目前有关病毒对肿瘤症状群影响的相关研究较少，未来应继续揭示EBV诱导癌变的分子机制，深化肿瘤症状群发生机制研究。

2.2 炎性细胞因子

炎症相关生物标志物（如细胞因子）与症状群的关系最显著[15]。作为一类可溶性小分子多肽蛋白，炎性细胞因子在健康人体中提供稳态和免疫调控，介导慢性炎症反应并诱发肿瘤，此类炎性细胞因子包括转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18及TNF-α等[16-17]。

2.2.1 ILIL由单核巨噬细胞、淋巴细胞以及其他非单个核细胞产生，种类繁多，在炎症反应中发挥传递信息、激活并调节免疫细胞等作用[18]。Wang等[17]在对62例晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）化疗患者的调查中发现，IL-6与抑郁-睡眠障碍-疼痛-疲乏症状群存在正相关关系（P＜0.05）。Paulsen等[18]研究发现，晚期肿瘤患者食欲下降-疲劳-疼痛症状群与IL-1RA存在相关关系。肿瘤治疗可导致肿瘤患者氧化应激增加，可能有助于改善相关症状。Hooke等[19]研究收集132例急性淋巴细胞白血病患儿腰椎穿刺治疗期间的脑脊液，并在其接受治疗的巩固期、诱导后4个月、8个月及12个月时，评估存在的疲劳-睡眠障碍-疼痛-恶心-抑郁症状群、谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平及认知功能水平，当GSH水平较高时，患儿该症状群的严重程度较低，认知能力较好，筛查患者的氧化应激水平将是未来干预研究的基础，有助于减轻患者的症状困扰和认知障碍。Miranda等[20]研究指出，肿瘤患者的焦虑和抑郁症状与IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均呈正相关（P＜0.05），与IL-10水平呈负相关，因此在肿瘤患者心理障碍的病理生理过程中，深化炎性因子机制研究有利于创新症状管理策略。虽然国内探索症状群生物学机制的研究起步较晚，但近年来也有较快发展。魏婷婷等[21]研究表明，肺癌放疗患者存在焦虑-睡眠障碍-疲乏-抑郁病感症状群，并且与IL-6水平呈正相关（P＜0.05）。另有研究表明，IL-6水平与肿瘤患者疲劳-疼痛-抑郁-睡眠障碍症状群相关[22]。IL水平是判断某些肿瘤发生发展的标志物与潜在的治疗靶点，未来应制订高效的肿瘤靶向治疗策略，进而提升症状管理的效率。

2.2.2 TNF- αTNF-α是一类可以使机体肿瘤细胞损伤坏死的物质，作为肿瘤患者发生症状群时潜在的生物标志物，通过TNF-α受体p55和p75诱导炎症反应，在肿瘤中发挥诱导细胞凋亡、调控肿瘤组织血管系统及机体免疫应答等功能[23]。高广超等[24]研究显示，血清炎性因子[C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、TNF-α]水平、下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）与消化道肿瘤患者的癌因性疲乏存在正相关关系。Kwekkeboom等[25]研究表明，TNF-α水平与疼痛-疲乏-睡眠紊乱症状群呈正相关，并通过该症状群间接干扰肿瘤患者的日常生活，IL-1β、TNF-α、IL-6水平可能是肿瘤患者抑郁-疼痛-疲乏-睡眠紊乱症状群潜在的影响因素[26]。建议临床医护人员深入了解TNF-α对肿瘤治疗的靶向作用，探索影响炎症相关生物标志物水平的因素。

2.2.3 CRPCRP是机体受到感染和创伤等刺激时由肝细胞合成的一种急性时相蛋白，与IL-6诱导有关，是临床中常用的生物标志物[27]。Laird等[28]研究指出，晚期肿瘤患者疼痛-进食障碍-疲劳-呼吸困难症状群与CRP水平相关，但整体相关性较低，可能与肿瘤类型、肿瘤负荷、感染等因素有关。Starkweather等[29]通过一项前瞻性纵向研究对77例乳腺癌患者进行症状评估，结果表明，外周血CRP水平与患者的非文字记忆-视觉记忆-加工速度症状群存在负相关关系。而Laird等[30]研究结果与上述结果相反，肿瘤恶病质患者的疼痛-抑郁-疲劳症状群与血浆CRP不存在相关关系，可能是因为研究的症状群不同，未来仍需深入探索CRP在肿瘤患者不同症状群中的生物学机制。

目前，症状群生物学机制中炎性因子如何发挥作用尚未被学者完全认识，有关肿瘤患者常见的疼痛-疲劳-抑郁-焦虑症状群研究较多，而探讨炎性因子与肿瘤消化道症状群、心理等其他症状群的研究较少[31]。因此临床医护人员应开展扩大肿瘤类型、增大样本量的前瞻性纵向研究，充分挖掘炎性细胞因子在肿瘤症状群中的作用机制。

2.3 外周血细胞

近些年来，学者们已经初步探索有关症状严重程度与血液指标的相关性，潜在的生物标志物也包含外周血细胞。颜雯晶等[32]研究指出，肺癌化疗患者存在病感症状群，与感染、免疫力降低等化疗诱发的骨髓抑制不良反应有关，同时与血小板计数、白细胞计数及中性粒细胞计数等存在负相关关系，增加了患者的症状负担。梁昌兰等[33]研究纳入191例白血病患者，发现白血病化疗患者存在能量不足症状群、心理症状群，且与部分生活质量维度存在负相关关系，与部分血常规指标（血小板、红细胞、血红蛋白）具有相关性，血红蛋白异常可能会影响血液携氧功能，干扰患者的能量代谢，减弱患者的活动耐力，进而影响患者的生理功能。在临床实践中可以通过监测相关血液学指标，密切观察肿瘤患者相关症状群，准确评估症状群构成类型及严重程度，减轻肿瘤患者的症状负担。

2.4 基因多态性

肿瘤作为一种多基因疾病，主要与基因突变、表观遗传变化以及复杂信号网络的激活有关，以单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）较常见，具有影响基因表达量、高度多态性等优势，使用生物标志物开展肿瘤早期检测、分期及个体化治疗可能有助于改善患者的护理效果[34]。Doong等[35]研究表明，促炎和抗炎细胞因子的基因变异与乳腺癌放疗患者的疼痛-疲劳-抑郁-睡眠障碍症状群有关，IL-6rs2069845、IL-13rs1295686和TNF-αrs18800610与该症状群存在显著相关性。Reyes-Gibby等[36]研究表明，TNFR2Met196Arg（rs1061622）、IL-1BT-31C、IL-10RBLys47Glu（rs2834167）、前列素内过氧化物合成酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）exon 10+837T＞C对肺癌患者疼痛-疲劳-抑郁症状群具有预测作用，遗传多态性有利于识别高危患者和开展个性化症状治疗。Miaskowski等[37]研究显示，乳腺癌和前列腺癌患者情绪-认知症状群的严重程度评分与C-X-C趋化因子配体8（C-X-C motif chemokine ligand 8，CXCL8）、IL-13 和核因子κB2（nuclear factor kappa B subunit 2，NFKB2）的多态性相关，IL-1R1rs2228139、IL-6rs2069840与皮肤变化-排尿困难等治疗相关症状群存在显著相关性。基因多态性主要涉及免疫系统和神经系统，与肿瘤患者的疲劳-疼痛-认知障碍-抑郁症状群相关[38]。目前SNP在肿瘤基因诊断方面发挥显著作用，但作为生物标志物在识别肿瘤症状群领域尚未成熟，而中国相关方面研究尚不足。因此，未来需要开展全基因组关联研究来验证症状群的严重程度是否与所识别的基因多态性以及血清中相应细胞因子水平增加或减少相关，并结合先进的生物信息工具，为症状群个性化治疗的发展铺平道路。

2.5 神经内分泌反应

神经递质（如多巴胺、血清素、去甲肾上腺素）的代谢变化能够兴奋交感神经系统并启动HPA，诱发机体多种病感行为，如疼痛-疲乏-抑郁-睡眠障碍症状群等[39]。国内外关于激素和肿瘤症状群关系的研究较少，Kim等[40]研究指出，由疼痛-疲劳-抑郁-认知障碍-睡眠障碍等构成的症状群可能与单胺神经传递系统、促炎细胞因子及HPA的激活相关。Thornton等[41]研究结果显示，升高的交感神经系统和HPA能够解释乳腺癌患者疼痛、抑郁和疲劳之间的显著性差异，可能与神经内分泌系统改变进而激活多巴胺等神经递质有关，肿瘤患者体内去甲肾上腺素及肾上腺素水平均与该症状群的严重程度具有正相关关系，能够有效预测症状发生率及严重程度。Li等[42]研究指出，接受乳腺癌辅助治疗的绝经女性存在疼痛-抑郁-疲劳症状群，分为低水平与高水平两个亚组，年轻、受教育程度低、接受过化疗的女性更有可能属于高水平亚组，症状群严重程度与HPA激活和FK506结合蛋白5（FK506 binding protein 5，FKBP5）rs9394309、核受体亚家族3C组成员2（nuclear receptor subfamily 3 group C member 2，NR3C2）rs5525和促肾上腺皮质激素释放激素受体1（corticotropin releasing hormone receptor 1，CRHR1）rs12944712相关。应继续开展探索特定症状群与神经内分泌反应的相关研究，为鉴别肿瘤患者症状群及判断预后提供参考。

2.6 海马体神经受损

胡小冬等[43]研究指出，海马体可能是肿瘤症状群潜在的生物标志物。海马细胞增殖和组蛋白修饰的改变可能是诱发化疗相关认知功能障碍的机制[44]。学习和记忆过程与组蛋白修饰相关，细胞毒性药物可以影响大脑某些区域的表观遗传修饰，海马体可将短时记忆巩固转化成长期记忆，进行方位定向。长期使用化疗药物会损害海马体和前额皮质的组蛋白修饰功能，降低肿瘤患者的认知能力，预防海马体神经受损可能会减轻肿瘤患者的认知功能障碍[45]。目前探索海马体神经受损与肿瘤症状群的研究较少，未来应积极开展探索海马体与症状群相关性的基础研究。

3 研究不足与展望

目前，国内外学者对肿瘤症状群的纵向变化轨迹进行了努力探索，但症状群发展仍面临艰巨挑战，如症状群概念界定不清楚、症状群内共同的潜在生物学机制仍不明确等。本文为肿瘤症状群未来发展提出以下几点建议：①关注症状群发生的独立危险因素。通过构建症状群临床预测模型或动物模型，识别发生某一症状群的高风险人群，进一步深化症状群潜在的生物学机制，为肿瘤症状群精准护理与个体化靶向治疗提供有力参考。②探索新的症状群统计方法。目前临床中常采用的症状群提取方法为聚类分析、公因子分析和主成分分析等，亚组分析方法为潜在剖面分析和聚类分析，未来应创新症状群提取的统计方法，关注症状群亚组识别的纵向研究，基于互联网数据库挖掘以及生物信息学、网络药理学、社会心理学等学科交叉应用，使用Python或R语言进行症状群的网络分析，结合Citespace等知识图谱软件或计量化分析方法，开展肿瘤症状群的可视化分析。③开展多中心、多种肿瘤类型的前瞻性纵向研究，探讨不同肿瘤类型产生相同症状群的潜在生物学机制，同时立足于本土文化背景，构建适用于本土肿瘤患者特异性的症状评估工具。④开发多模式、多学科的症状管理策略，密切关注患者发生症状群时的心理体验。一项Meta分析结果显示，采用行为认知方法、正念减压、穴位按摩等干预措施，能够减轻肿瘤患者症状群的严重程度及对日常生活的干扰程度[46]。利用混合性研究方法能够全面评估肿瘤症状群的发生机制，了解肿瘤患者发生症状群时的心理体验，关注患者及家庭照顾者的身心健康，增加其家庭情感支持和社会支持。⑤结局指标中增加能够体现评价症状管理干预措施效果的相关指标，如纳入成本-效益分析，间接评价干预效果，有利于降低医疗成本，提高临床资源的利用率。

4 小结

随着肿瘤症状管理理论与生物-心理-医学模式的不断完善，未来应继续深化症状群的生物学机制研究，推动症状管理理论朝着规范化、创新性方向发展，在症状管理中不断实践“减轻患者症状负担，合理优化患者生活质量”的精准护理目标。