表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗联合全身化疗治疗Ⅳ期肺腺癌的临床疗效

王璟珂，郑杨秀，郝帅

河南科技大学第一附属医院胸外科，河南 洛阳 471000

肺癌是常见的恶性肿瘤，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，而非小细胞癌又包括腺癌和鳞状细胞癌[1]。目前，肺癌发病机制尚不完全明确，有研究显示，吸烟、空气污染和家族遗传史等均可提高肺癌的发病率[2]。肺癌临床表现与肿瘤大小、发病部位和病理类型等有关，肺癌早期症状不明显，多数患者确诊时已处于晚期，主要包括咳嗽咳痰、痰中带血、呼吸困难和胸痛等[3-4]。目前，临床治疗肺癌常根据患者整体情况来选择治疗方法，主要包括药物治疗、外科手术、放化疗等，其中外科手术是最主要的治疗方法[5]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是治疗EGFR突变肺癌患者的常用治疗方案，有研究显示，EGFRTKI可提高老年晚期肺癌患者的生存率[6]。目前关于EGFR-TKI治疗Ⅳ期肺腺癌的研究较少，因此，本研究探讨EGFR-TKI靶向治疗联合全身化疗治疗Ⅳ期肺腺癌的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月至2020年12月河南科技大学第一附属医院收治的Ⅳ期肺腺癌患者。纳入标准：①均符合肺腺癌的诊断标准[7]；②临床分期为Ⅳ期；③经基因检测证实为EGFR突变；④生存期＞3个月。排除标准：①合并严重肝肾功能异常；②合并其他恶性肿瘤；③对化疗不耐受。依据纳入和排除标准，本研究共纳入102例肺腺癌患者，根据治疗方案不同分为观察组（n=54）和对照组（n=48），对照组患者给予全身化疗，观察组患者在全身化疗的基础上给予EGFR-TKI靶向治疗。观察组中男35例，女19例；年龄40～75岁，平均（58.49±8.75）岁；体重45～78 kg，平均（56.68±8.95）kg；文化程度：初中及以下16例，高中21例，大学17例。对照组中男33例，女15例；年龄40～76岁，平均（57.92±8.46）岁；体重44～76 kg，平均（55.89±8.63）kg；文化程度：初中及以下13例，高中19例，大学16例。两组患者性别、年龄、体重和文化程度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者给予常规治疗并采用培美曲塞+顺铂（CAP）方案全身化疗：第1天，培美曲塞500 mg/m2+顺铂40 mg/m2静脉滴注，3周为1个疗程，共治疗4个疗程。观察组患者在对照组全身化疗的基础上联合EGFR-TKI靶向治疗：吉非替尼250 mg口服，每天1次，3周为1个疗程，共治疗4个疗程。化疗结束后停止TKI治疗。

1.3 观察指标和评价标准

①依据世界卫生组织实体瘤疗效评价标准[8]评估两组患者的临床疗效：完全缓解（complete response，CR），肿瘤病灶全部消失，且超过4周；部分缓解（partial response，PR），肿瘤病灶最大直径和最大垂直直径的乘积缩小≥50%，且超过4周；疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤病灶最大直径和最大垂直直径的乘积缩小＜50%或增大＜25%，且超过4周；疾病进展（progressive disease，PD），肿瘤病灶最大直径和最大垂直直径的乘积增大≥25%或出现新病灶。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②治疗前和治疗3个月后，抽取两组患者肘静脉血5 ml，3000 r/min离心15 min分离血清，采用酶联免疫吸附试验检测免疫球蛋白水平，包括血清免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、IgG、IgM。③治疗前和治疗3个月后，抽取两组患者肘静脉血5 ml，3000 r/min离心15 min分离血清，流式细胞仪检测两组患者T淋巴细胞亚群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+，计算 CD4+/CD8+。④治疗前和治疗3个月后，采用世界卫生组织生活质量测定简表（World Health Organization quality of life assessment instrument brief version，WHOQOL-BREF）[9]评估两组患者的生活质量，包括生理领域（7个条目）、心理领域（6个条目）、环境领域（8个条目）和社会关系领域（5个条目）共4个维度26个条目，每个条目分别计1～5分，将每个维度评分转换成百分制，总分100分，评分越高表明生活质量越好。⑤比较两组患者治疗期间的不良反应发生情况，包括恶心呕吐、骨髓抑制、肝肾功能减退、脱发、皮疹。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的治疗总有效率为75.93%（41/54），高于对照组患者的52.08%（25/48），差异有统计学意义（χ2=6.326，P=0.012）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[ n（%）]

2.2 免疫球蛋白水平的比较

治疗前，两组患者IgA、IgG、IgM水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，对照组患者IgA、IgG、IgM水平均明显低于本组治疗前，观察组患者IgA、IgG、IgM水平均明显高于本组治疗前，且观察组患者IgA、IgG、IgM水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 治疗前后两组患者免疫球蛋白水平的比较

2.3 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者 CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均明显高于对照组，CD8+水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 治疗前后两组患者免疫功能功能指标的比较

2.4 生活质量的比较

治疗前，两组患者WHOQOL-BREF量表各维度评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者WHOQOL-BREF量表各维度评分均明显高于本组治疗前，且观察组患者WHOQOLBREF量表各维度评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表4）

表4 治疗前后两组患者WHOQOL-BREF量表评分的比较

2.5 不良反应发生情况的比较

两组患者的恶心呕吐、骨髓抑制、肝肾功能减退、脱发、皮疹发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 两组患者的不良反应发生情况[ n（%）]

3 讨论

肺癌是起源于支气管黏膜的恶性肿瘤，在全球范围其发病率和病死率均较高，且呈逐年上升趋势，病死率居中国恶性肿瘤首位，发病率在男性和女性人群中分别居第一和第二位[10-11]。吸烟是导致肺癌的常见原因，有研究发现，职业暴露、饮食不健康、空气污染、电离辐射和遗传等因素也可以诱发肺癌[12]。肺癌主要表现为咳嗽、痰中带血、胸痛、声音嘶哑和呼吸困难等[13]。目前，临床肺癌的治疗可采用外科手术、药物治疗、放疗、化疗、中医治疗和介入治疗等，其中首选的治疗方式为外科手术[14]。EGFR-TKI靶向治疗是EGFR突变肺癌患者常用的治疗方法，可以诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长、增殖和转移，抑制肿瘤新生血管生成[15-16]。本研究给予对照组Ⅳ期肺腺癌患者常规治疗+全身化疗，观察组在对照组治疗基础上给予EGFRTKI靶向治疗，结果显示，观察组患者的治疗总有效率为75.93%，高于对照组患者的52.08%，表明EGFR-TKI靶向治疗联合全身化疗对Ⅳ期肺腺癌患者的治疗效果优于单纯全身化疗。

免疫球蛋白是由淋巴细胞产生的一种蛋白质，为重要的免疫效应分子。IgA是一种过敏反应指标，正常范围0.7～3.8 g/L；IgG和IgM可反映机体微生物感染及是否产生了相应抗体，IgG正常范围7.0～17.0 g/L，IgM 正常范围 0.6～2.5 g/L[17]。目前关于化疗联合EGFR-TKI靶向治疗对Ⅳ期肺腺癌患者免疫球蛋白影响的研究较少，本研究结果显示，在联用EGFR-TKI靶向治疗后，观察组患者IgA、IgG、IgM水平均明显高于对照组，表明联合EGFRTKI靶向治疗可提高机体免疫球蛋白水平。CD3+、CD4+和CD8+均属于T淋巴细胞亚群，均为淋巴细胞抗原。CD3+表示成熟的T淋巴细胞，可反映人体细胞免疫功能状态；CD4+代表诱导性T细胞，表示调控免疫反应的重要枢纽细胞；CD8+代表抑制性T细胞，表示免疫反应直接杀伤性细胞，三者均具有抵抗病毒和调节机体免疫系统功能的作用[18]。CD4+、CD8+细胞在机体内处于动态平衡状态，可使免疫功能保持稳定，因此，CD4+/CD8+可反映机体免疫功能，且CD4+/CD8+越低，预后越差[19]。目前，关于联合EGFR-TKI靶向治疗对Ⅳ期肺腺癌患者免疫功能影响的研究较少。本研究结果显示，化疗联合EGFR-TKI靶向治疗后，观察组患者免疫功能指标水平均明显高于对照组，表明化疗联合EGFR-TKI靶向治疗可提高患者的机体免疫力。这可能与EGFR-TKI靶向治疗抑制肿瘤细胞生长和增殖有关，减少肿瘤细胞对机体的损害，调节机体的免疫功能。

WHOQOL-BREF量表可反映近2周患者的生活质量，可以详细评估与生活质量有关的各方面[20]。本研究结果显示，治疗后，两组患者WHOQOLBREF量表各维度评分均高于本组治疗前，且观察组患者WHOQOL-BREF量表各维度评分均明显高于对照组。这可能是因为EGFR-TKI靶向治疗可提高患者机体免疫力，改善身体状况，从而改善生活状态。肺腺癌患者在治疗期间可出现恶心呕吐、骨髓抑制、肝肾功能减退、脱发、皮疹等不良反应[21]。本研究结果显示，化疗联合EGFR-TKI靶向治疗，两组患者的不良反应发生情况无明显差异，表明化疗联合EGFR-TKI靶向治疗对患者不良反应发生的影响较小。

综上所述，EGFR-TKI靶向治疗联合全身化疗对Ⅳ期肺腺癌患者的治疗效果较好，可抑制肿瘤细胞生长和增殖，提高患者机体免疫球蛋白水平，增强免疫功能，提高生活质量，且不良反应发生率较低。