125 I粒子植入术联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的疗效

李展，门翔，孙辉，王婧雯，张鹏

南阳市中心医院呼吸科，河南 南阳 473000

原发性肺癌是临床常见恶性肿瘤，发病率高、恶性程度大，中国肺癌发病率及病死率急剧攀升，是病死率最高的恶性肿瘤[1]。研究显示，80%～90%的原发性肺癌为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中40%以上的患者确诊时就已处于局部晚期或晚期，失去了手术根治的最佳时机，5年生存率＜15%[2]。局部晚期或晚期NSCLC患者单纯化疗的效果不显著，且随着疾病的快速进展，同步放化疗已成为标准化治疗方案，但疗效依然有限，还会增加放射性肺炎及食管炎的发生风险，导致部分患者不能耐受[3]。因此，亟需寻找一种新的有效治疗手段来提高局部晚期NSCLC的临床疗效，改善患者的症状，延长生存时间。125I粒子植入术是近年来兴起的一种微创治疗手段，可在影像学设备的引导下将放射性125I植入肿瘤组织或癌旁组织中，利用125I衰变释放出的射线杀死肿瘤细胞，具有局部反应率高、创伤小、并发症少的优点，已被广泛用于肿瘤的临床治疗中[4-5]。本研究探讨同步放化疗联合125I粒子植入术在NSCLC患者中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2020年1月南阳市中心医院收治的局部晚期NSCLC患者。纳入标准：①经病理组织学检查确诊为NSCLC，临床分期为Ⅲ～Ⅳ期；②卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥65分；③初治患者，且无法行手术切除治疗；④临床资料完整。排除标准：①合并严重的心、肝、肾疾病；②合并其他恶性肿瘤；③妊娠或哺乳期女性。依据纳入和排除标准，本研究共纳入106例局部晚期NSCLC患者，根据治疗方案的不同分为观察组（n=56）和对照组（n=50），对照组患者给予同步放化疗治疗，观察组患者给予125I粒子植入术联合同步放化疗治疗。对照组中男31例，女19例；年龄（59.87±5.84）岁；KPS评分为（76.11±7.96）分；病理类型：腺癌25例，鳞状细胞癌25例；临床分期：Ⅲa期15例，Ⅲb期21例，Ⅳ期14例。观察组中男34例，女22例；年龄（60.25±6.08）岁；KPS评分为（75.28±8.05）分；病理类型：腺癌29例，鳞状细胞癌27例；临床分期：Ⅲa期17例，Ⅲb期26例，Ⅳ期13例。两组患者性别、年龄、临床分期、病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者给予同步放化疗治疗：①放疗采取调强适形放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT），设备为西门子直线加速器，6MV-X线。患者取仰卧位，双臂置于头部两侧用胸膜体膜固定，保持平顺呼吸。开始用CT机进行扫描，层距为5 cm，从下颌骨扫描至横膈下10 cm，确保扫描区域包含双肺、肺淋巴引流区，用TPS计划系统传送图像。根据图像勾画靶区，制订相应的治疗方案。其中大体肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）指CT图像上可见的实体肿瘤，临床靶区（clinical target volume，CTV）指GTV外扩6～8 mm，计划靶区（planning target vlume，PTV）指CTV外放5～10 mm；选择4～6个照射视野。根据等剂量曲线及剂量体积直方图，参照患者肺功能和危及器官耐受量确定治疗计划。单次放射剂量为2 Gy，每周5次，总剂量64～68 Gy。②采用紫杉醇+顺铂（TP）方案化疗，第1天，紫杉醇175 mg/m2静脉滴注；第1～4天，顺铂20 mg/m2静脉滴注；28天为1个疗程，于放疗2个疗程后序贯化疗2个疗程。静脉滴注紫杉醇前预防性应用地塞米松，同时给予抑酸、止吐、保护胃黏膜等对症治疗。

观察组患者给予125I粒子植入术联合同步放化疗治疗，125I粒子植入术具体操作如下：术前行胸部增强CT扫描并将图像导入TPS系统，勾画CTV，制订处方剂量并计算相应的125I粒子数量。在CT引导下，确定穿刺位置、进针角度及深度并在患者体表做好相应标记。常规消毒局部麻醉后，插入粒子植入针，逐步调整进针角度及深度直至肿块远端，然后采用粒子植入枪以后退的方式植入125I粒子。术毕，再次行CT扫描，确定靶区剂量是否符合原计划，若存在冷区则需补充125I粒子数量。术后7天，同步放化疗方案与对照组相同。

1.3 观察指标和评价标准

①依据实体瘤疗效评价标准1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）[6]评估两组患者的近期疗效：完全缓解（complete response，CR），肿瘤病灶消失且未出现新病灶，持续4周；部分缓解（partial response，PR），肿瘤最大径缩小≥30%，且持续4周；疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤最大径缩小＜30%或增大＜20%；疾病进展（progressive disease，PD），肿瘤最大径增大≥20%，或出现新病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②治疗前后，比较两组患者的血清肿瘤标志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）和细胞角质蛋白19片段抗 原 21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）。③观察两组患者的不良反应发生情况，包括恶心呕吐、放射性肺炎、食管炎、血小板减少、白细胞减少及发热。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，正态分布且方差齐性计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

观察组患者的近期疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=7.899，P=0.048）。观察组患者ORR为91.07%（51/56），明显高于对照组患者的70.00%（35/50），差异有统计学意义（χ2=7.662，P=0.006），观察组患者DCR为96.43%（54/56），高于对照组患者的84.00%（42/50），差异有统计学意义（χ2=4.776，P=0.029）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效[ n（%）]

2.2 肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者CEA、CA125、CYFRA21-1水平均低于本组治疗前，且观察组患者CEA、CA125、CYFRA21-1水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较

2.3 不良反应发生情况的比较

观察组患者的不良反应总发生率为51.79%（29/56），与对照组患者的50.00%（25/50）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），且均为1～2级不良反应。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况

3 讨论

肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，每年新增约100万例，属于世界范围内重要的公共卫生问题[7]。肺癌主要包括小细胞肺癌和NSCLC，以NSCLC居多，占80%～90%；NSCLC根据病理类型又可分为鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌及大细胞癌等[8]。因NSCLC的侵袭性强，约40%的患者在确诊时已处于局部晚期，此时肿瘤较大，累及肺门甚至出现上腔静脉压迫，难以给予手术切除治疗[9]。目前，同步放化疗是局部晚期NSCLC患者的临床标准治疗方案，推荐方案包括依托泊苷/顺铂、紫杉醇/顺铂、长春花碱/卡铂、培美曲塞/卡铂，可提高患者的5年生存率[10-11]。但因肿瘤局部控制率与放射剂量有关，同步放化疗的常规剂量不足以消灭肿瘤，增大剂量又会增加不良反应，残存的肿瘤也易复发及远处转移，导致临床疗效不佳[12]。因此，寻求多模式的综合治疗来提高局部晚期NSCLC患者的疗效成为临床关注的重点及热点。

近年来随着医学技术的快速发展，近距离放疗在恶性肿瘤治疗领域具有独特的优势，尤其是在CT引导下的125I粒子植入术能够将放射性粒子植入肿瘤内或靠近肿瘤的靶区，使靶区内辐射量高、靶区外辐射量低，可在杀死肿瘤细胞的同时基本不影响周围正常组织及细胞[13-14]。125I粒子植入术联合同步放化疗有望成为局部晚期NSCLC的有效治疗方式。本研究结果显示，观察组患者的ORR、DCR均高于对照组，表明125I粒子植入术能增强同步放化疗的疗效。相关研究显示，125I粒子在体内的半衰期为59.6天，在此期间会持续释放γ射线，从而抑制肿瘤细胞的增殖，治疗效果会在第1个半衰期内达到最高，然后随着放射剂量的降低逐渐趋于平缓，在此基础上再采取同步放化疗具有明显的增效作用[15]。既往研究显示，在放化疗的基础上联合125I粒子植入术可以增强不可切除NSCLC的临床疗效[16]。还有研究发现，125I粒子植入术对不同病理类型NSCLC的疗效不尽相同，对鳞状细胞癌的治疗效果优于腺癌[17]。

血清肿瘤标志物指存在于肿瘤细胞内，是可用于诊断肿瘤、判断预后的特异性物质。CEA是一种多糖蛋白复合物，可在多种肿瘤细胞中表达，促进正常细胞向肿瘤细胞恶变，是特异性最高的癌胚蛋白之一，也是预测NSCLC最早最常用的肿瘤标志物之一[18]。CYFRA21-1对NSCLC较为敏感，是NSCLC首选肿瘤标志物。CA125是NSCLC患者预后的独立预测指标，CEA、CA125、CYFRA21-1联合检测诊断NSCLC的灵敏度高于各指标单独检测[19]。本研究结果显示，观察组患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平均低于对照组，提示125I粒子植入术联合同步放化疗治疗NSCLC的疗效优于同步放化疗。陆健等[20]的研究亦显示，与125I粒子植入前相比，125I粒子植入后NSCLC患者血清CEA、CYFRA21-1水平均明显降低，可作为患者预后的监测指标。

同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的主要不良反应为恶心呕吐、骨髓抑制、发热、放射性肺炎及食管炎等，其中以白细胞减少、血小板减少为主的骨髓抑制可以通过重组人粒细胞集落刺激因子治疗，恶心呕吐、发热等可通过对症治疗缓解，放射性肺炎及食管炎主要以预防为主，一旦发生可影响治疗效果[21]。本研究结果发现，两组患者的不良反应总发生率无明显差异，表明125I粒子植入术不会增加同步放化疗的不良反应，与既往多项临床研究结果一致[22-23]。

综上所示，125I粒子植入联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC患者的近期疗效显著，可有效降低CEA、CA125、CYFRA21-1等肿瘤标志物水平，且不良反应少，安全可控。但本研究尚存不足之处，主要是由于观察时间较短，没有进行远期疗效分析，需要更深入的研究进一步探讨。