1 例抗磷脂综合征合并肺动脉高压的治疗和药学监护*

莫小凤，李 特，杨 舒，屈铭鸿，付林杰，田兴星，李和骏

云南省阜外心血管病医院，昆明650011

1 病例概况

患者女，27 岁，2 年前出现快走时喘息、胸痛，胸痛位于心前区绞痛，约1 拳大小，休息5～6 min 自行缓解。某医院诊断为“肺动脉高压”。1 年前开始出现双下肢水肿乏力、肿胀，晨轻暮重。1 月前开始出现平躺后胸闷，夜间大汗淋漓，改坐位式胸闷好转。入院诊断：肺动脉高压、Ⅰ型呼吸衰竭、肺源性心脏病、心功能Ⅲ级高血压3 级、抗磷脂综合征等。

2 治疗经过

患者入院后给予波生坦片、他达拉非片抗肺动脉高压，托拉塞米片、呋塞米片、螺内酯片利尿，地高辛片强心，非布司他片降尿酸，复方α-酮酸片改善肾功能，醋酸泼尼松片抑制免疫，依诺肝素钠注射液抗凝等治疗。入院第2 天，患者出现头痛，化验表明，总胆红素33.87 μmol·L-1↑，直接胆红素6.51 μmol·L-1↑，间接胆红素27.36 μmol·L-1↑，肌酐89.5 μmol·L-1↑，D-二聚体2.45μmol·L-1。药师参与制定靶向药物治疗方案：安立生坦片10mg qd，他达拉非片20mg qd，曲前列尼尔注射液1.25 ng·kg-1·min-1皮下持续泵入。患者肺通气/灌注显像示双肺亚肺段性V/Q 不匹配，补充诊断为“肺栓塞”，药师建议增加华法林钠片3 mg qd 抗凝。第3 天，患者出现腹泻8 次，量少、黄色稀便，予加用双歧杆菌三联活菌胶囊0.63 g tid调整胃肠菌群。复查国际标准化比值（INR）1.55 不达标。第4 天，患者诉擦拭鼻腔有少许新鲜血液、清晨第一口痰中含血丝。对此药师认为，可能是加量曲前列尼尔注射液至2.5ng·kg-1·min-1、出现的不耐受所致，建议减少该药剂量至1.25 ng·kg-1·min-1。第5 天，腹泻已缓解，给予调高曲前列尼尔注射液至1.7 ng·kg-1·min-1，皮下持续泵入。第8 天，调整华法林片至3.75mg qd，INR 1.55 不达标，第11 天调整华法林钠片至5mg qd，第12 天INR 2.0 达标，病情好转出院。

3 药学监护讨论

3.1 加用华法林的依据及剂量调整

抗磷脂综合征（APS）是一种系统性自身免疫性疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠为主要临床特征，以及实验室检查为持续性抗磷脂抗体（aPLs）阳性的一组症候群[1]。

患者慢性血栓栓塞性肺动脉高压，考虑与APS有关。《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021 版）》[2]推荐：慢性血栓栓塞性肺动脉高压，患者若无抗凝禁忌，推荐终生抗凝（1B），抗凝药物宜选择华法林。

该患者体重偏大，身体质量指数（BMI）34.7 kg·m-2，需要华法林剂量较大，且患者肾功能不全，胆红素升高，华法林钠的需求量降低。Dingemanse J 等[3]研究表明，99 例接受华法林联合波生坦长期治疗的慢性栓塞性肺动脉高压患者，用药期间导致华法林剂量改变的患者占比为44.4%。地高辛可增强华法林的抗凝作用[3]。综合以上各项因素，药师建议以常规剂量给予华法林3 mg qd。考虑INR 受狼疮抗凝物的（LAC）干扰，LAC 阳性者应同时测定维生素K依赖性凝血因子的抑制水平来判断华法林的疗效。药师建议监测维生素K 依赖性凝血因子水平及INR，并对患者进行华法林用药宣教。

3.2 肺动脉高压靶向药物的调整

患者总胆红素与间接胆红素已接近正常上线2倍。其既往服用波生坦降肺动脉高压，该药说明书明确总胆红素水平超过正常上线2 倍的患者应禁用。患者使用波生坦与发生不良反应的时间是吻合的，药师考虑胆红素升高与波生坦有关，不应再继续使用该药，宜更换另一种内皮素受体拮抗剂。

将波生坦更换为安立生坦的理由有四个：一是有报道称[4]，安立生坦为高选择性内皮素A 受体拮抗剂，其对内皮素A 的拮抗作用较波生坦更强，在该药药理作用下，对肺动脉高压患者肺血管内皮功能的改善效果优于波生坦。二是国外的研究结果显示，安立生坦引起的转氨酶升高率明显低于波生坦，对使用该药的患者一年随访结果表明，其引起转氨酶升高超过3 倍的发生率为0%～3%[5]。三是安立生坦服用次数为qd，波生坦为bid，患者依从性会更好。四是安立生坦为国产品种，价格更低廉。

3.3 曲前列尼尔不良反应的监护

该药起始给予1.25 ng·kg-1·min-1皮下持续泵入，患者第4 天出现腹泻8 次，在FREEDOM-C2 的研究中，132 例口服曲前列尼尔的患者，主要的不良反应依次为头痛、腹泻[6]。该药说明书推荐：在治疗的前四周，输注速率的增加值为每周1.25 ng·kg-1·min-1，而此患者2 天加量到2.5 ng·kg-1·min-1；临床药师认为加量太快，患者不耐受，建议医生将曲前列尼尔的剂量降低，缓慢加量。曲前列尼尔还可引起头痛，会降低血压，应做好药学监护。

3.4 小结

患者基础疾病较多，病情复杂，对华法林的影响因素很多，临床药师经过周密分析，针对患者情况，协助医生制定了适宜的抗凝方案和抗肺动脉高压方案，并在治疗过程中监测INR 值，及时调整华法林的剂量。在临床治疗中，临床药师积极参与临床治疗活动，积累临床经验，以提高业务水平。