长期处方政策下慢性病患者药物警戒工作的思考

王新敏，于丹丹，黄倩倩，李 尧，马丹华，李 明*，侯永芳

1 江苏省药品不良反应监测中心，南京 210002；2 国家药品监督管理局药品评价中心，北京100022

随着我国人口老龄化进程加快以及疾病谱变化，慢性病患者的长期用药需求日益增加。为规范长期处方管理，推进分级诊疗，满足慢性病患者长期用药需求，2021 年8 月10 日，国家卫生健康委、国家医保局联合发布《长期处方管理规范（试行）》（简称“《规范》”）[1]。《规范》多项条款涉及药物警戒（PV）和药品不良反应（ADR）监测的内容，例如《规范》第三十一条对ADR 报告作出规定，要求“医疗机构应当建立安全用药监测与报告制度。发生药品严重不良事件后，应当积极救治患者，立即向医务和药学部门报告，做好观察与记录，按照有关规定向有关部门报告ADR 等信息。”《规范》的实施方便了慢性病患者用药；但患者在长达4～12 周的用药过程中，没有PV 活动介入和定期的病情监测，会对患者健康造成不利影响。对此，分析开展慢性病患者PV 活动和ADR 监测的必要性，并探讨长期处方政策给慢性病患者用药安全带来的挑战，提出加强慢性病患者PV 活动和ADR 监测的相关建议和做法。

1 慢性病患者开展PV 活动和ADR 监测的必要性

1.1 慢性病长期用药，导致自我用药安全隐患加大

慢性病即慢性非传染性疾病，是对一类起病隐匿，病程长，病因复杂，缺乏确切的传染性生物病因证据，有些尚未完全被确认的疾病的概括性的总称，主要表现为逐渐的或进行性的器官功能下降[2]。由于慢性病是一种长期存在的疾病状态，其进程难以估计、多数不可治愈等的临床特点，决定了大部分慢性病患者需要长期、甚至终身服药。慢性病患者在长期用药的过程中，由于用药时间长，易导致用药差错率升高，甚至会由于遗忘或者担心长期用药发生不良反应而擅自调整药物剂量及停药、漏服药物等不合理用药情况[3]，故与短时间用药相比，长时间用药安全隐患增大，需加强安全性监测活动。

1.2 慢性病患者多为老年人，是严重药品不良事件发生的主要人群

随着年龄的增长，老年人的身体状况趋差，慢性病患病率升高，失能增加。根据全国第六次卫生服务统计调查报告称：有59.1%的老年人患有至少1 种慢性病，明显高于全人群的34.3%[4]。根据国家药品不良反应监测中心药品不良反应监测年度报告（2020 年）[5]称：该年药品不良反应/事件（ADR/ADE），从年龄分布看，65 岁及以上老年患者占30.3%。

老年人因年龄大，身体各器官功能均有不同程度的衰退，易发生ADR，例如，老年人应用主要经肝脏代谢的药物，如普萘洛尔、洋地黄毒苷时，药物代谢减慢，作用时间延长，容易导致药物蓄积中毒[6]。许多老年人同时患有多种疾病，多病共存需要多药合用治疗，使其更容易发生ADR[7]。根据全国第六次卫生服务统计调查报告，我国老年人口多病共患的情况较多，有23.8%的老年人患有2 种及以上慢性病，其中，患有2 种慢性病占16.3%，患有3 种及以上慢性病占7.5%[8]。由于多种药物的联合使用，药物间相互作用，竞争或抑制药物代谢酶，可能增加药物的毒副作用，药物合用越多，其发生ADR 的概率越高[9]。

1.3 慢性病治疗药物繁多，需要加强监测，以识别潜在的安全性问题

因市场潜力巨大，近年来降压药、降糖药研发火热，如降压药沙库巴曲缬沙坦、降糖药达格列净于2017 年在我国上市。回顾药物的发展历史，培高利特1988 年在美国上市，用于改善震颤和运动缓慢症状，因使用者发生心脏瓣膜严重损害的概率加大，于2007 年撤市，历时29 年；酮康唑于1976 年合成，是第一款口服活性唑类抗真菌药物，因存在严重肝毒性，于2013 年撤市[10]，历时37 年。药品安全性问题的识别和评估，需要一定量的使用人群和一段时间积累的数据，新上市的一些慢性病治疗药物都需要通过加强ADR 监测，才可发现上市前没有发现或确认的安全性问题。

2 长期处方政策给慢性病患者用药安全带来的挑战

2.1 医患沟通频率减少，患者出现病情变化或ADR 难以识别与处置

慢性病发生、发展及变化趋势具有多样性和复杂性的特点，并不是如想象中那样稳定，而是存在一些危险因素，所以慢性病患者需要进行一定的用药方案评估[11]，医生需要细致评估，以甄别是否为慢性病患者，以判定不须反复门诊、给予开具长期处方。由于长期处方政策下，医患沟通频率减少，相较于短期处方形态，医生弱化了对慢性病患者的病情监测，难以识别病情复发或变化的早期症状或ADR，无法及时调适治疗方案，不利于患者的治疗与用药安全。

2.2 长时间缺少医疗机构用药教育，患者用药依从性难以保证

慢性病患者在就医过程中，医生及药师宣传正确且全面的药物相关知识，对药物服用方法、用药时间与剂量、用药注意事项、不良反应等方面进行详细讲解，可引导患者纠正不良用药行为，提高用药依从性[12]。根据《规定》十一条，慢性病患者在实行长期处方后，一次处方长达4～12 周，患者长时间缺少用药指导，用药依从性难以保证，若患者未能严格按处方规律用药，难以保证临床治疗效果，容易导致病情波动和意外伤害。

3 长期处方下，加强慢性病患者PV 活动和ADR 监测的相关建议

3.1 医务人员应细致评估患者长期处方的适宜性，把好处方开具关

《规定》第十一条、第十九条都强调医生在开具长期处方前，应当对患者的依从性等方面进行严格评估和患者教育等活动，并通过签字确认等方式提高患者自我用药安全意识。医生应全面、细致评估患者病情，仅对符合要求的患者开具长期处方。对于老年慢性病患者，由于其对某些药物敏感性升高、肝肾功能相对下降而影响药物代谢，初始治疗时宜从小剂量开始，逐步增加至病情控制平稳一段时间。对于病情稳定者，需要有适当的临床观察与基本用药评估来保障药物使用的安全性和有效性，再考虑开具长期处方。老年人群多病共存、用药种类繁多是普遍现象，多药并用可能成倍增加严重药品不良事件的发生[13]。研究显示，使用药品种类、频次过多易降低患者用药依从性[14]，所以医生为慢性病患者制定用药方案时应合理妥当，治疗方案应尽量简化，以提高老年人用药的依从性。例如，在高血压治疗中，选择复方制剂、长效制剂，减少服用药物的单次药物数量和日服用次数，遵循“最少数量药物、最小有效剂量”的原则给药，减少药品不良事件的发生。

3.2 药师提升自身能力，把好处方审核和用药指导关

《规范》第二十六条规定，药师对长期处方进行审核，并对患者进行用药指导和用药教育，发放用药教育资料；《规范》二十七条规定，药师发现药物治疗相关问题或患者存在用药安全隐患时，可与医师沟通，进行长期处方调整、药物重整等干预。这一规定与药师“以患者为中心”的服务模式的转型要求相符合，凸显了药品立足于患者用药安全的专业价值。鉴于目前现状而言，药师偏重于药学理论，临床医学知识相对较少，故参与临床诊治不足，用药建议和用药指导仅能依据说明书做出简单评价，业务能力已经不能满足长期处方下患者的服务要求。建议医院针对长期处方审核的药师进行专门培训，考核合格方可进行长期处方的审核，以有效拦截临床开具不适宜处方，履行对长期处方患者进行专业且具有针对性的用药指导。

3.3 药品上市许可持有人把好药品质量关，落实药品安全主体责任

2019 年1 月，国务院办公厅印发了《国务院办公厅关于印发国家组织药品集中采购和使用试点方案的通知》（国办发[2019]2 号）[15]，截至目前，国家组织药品集中带量采购共6 批，中选药品平均降价53%，涵盖高血压、糖尿病、高血脂、慢性乙肝等慢性病和常见病的主流用药[16]。《规范》第十四条提出，医疗机构开具长期处方，鼓励优先选择国家基本药物、国家组织集中采购中选药品以及国家医保目录的药品。在国家带量采购的形势下，药品上市许可持有人面临着质量和成本的挑战，无论是原研药还是通过一致性评价的仿制药，都首先需要保证药品质量，确保药价降低、质量不低。同时，由于带量采购，药品使用量加大，适用人群更广泛，药品上市许可持有人应加强PV 工作，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制，必要时制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，落实药品全生命周期安全责任。

3.4 多种形式、多方合力，提高患者安全用药依从性

中国高血压控制现状调查显示[17]，有40.4%的高血压患者漏服降压药；有60.1%口服降糖药的患者，只有47.0%依照处方用药[18]。慢性病患者需要长期规律用药，依从性差直接影响临床治疗效果，引发用药安全性问题。为此《规定》要求医生、药师在诊疗和配药时要对慢性病患者进行用药教育。建议医务人员加强与慢性病患者及其亲属的沟通，互相配合，提高慢性病患者依从性。建立以社区为主导的慢性病长期处方患者用药跟跟踪、随访机制，对病情稳定的长期处方患者，由社区基层医疗机构医务人员进行诊治，并由他们定期电话随访、预约上门服务，若在随访中患者出现不适或意外情况，督促其及时就医并将相关情况报告医生。也可采用手机短信、电子药盒等信息化方式，定时提醒患者正确服药，提高长期处方的慢性病患者用药依从性。

3.5 加强慢性病患者ADR 监测

《规范》第三十一条对医疗机构针对慢性病患者开具长期处方发生的ADR 报告和监测工作作出规定，要求医疗机构建立安全用药监测与报告制度，按照有关规定向上级部门报告ADR 信息。医疗机构是ADR 的直接接触者和救治者，在我国ADR监测工作中发挥着积极的作用，近两年，医疗机构报告数量占总报告量的85%以上，是ADR 报告的主要来源[6]；但是，医疗机构的ADR 的报告数量和质量上仍有很大提升空间。目前医疗机构的报告质量良莠不齐，严重报告占比低，漏报现象严重[19]，部分报告完整性和准确性上存在偏差，导致数据可利用度不高，无法为因果关系评价、风险预警、信号检测提供完整、翔实、准确的资料[20]。为做好长期处方慢性病患者药品不良反应监测工作，医疗机构应进一步提高报告的数量和质量，建立规章制度，明确职责，落实到人，同时对本单位的相关人员进行培训，提升其对ADR 的认知和敏感性，以保证及时掌握患者用药信息，及时识别ADR，正确、全面地收集信息予以上报。

根据国家药品不良反应监测年度报告（2020年），该年药品经营企业提交的报告数出现了增长，占比从2019 年的6.6%，上升为10.6%。这说明经营企业报告ADR 的积极性已逐步提高[5]。《规范》规定“医师开具长期处方后，患者可以自主选择在医疗机构或者社会零售药店进行调剂取药”，这在一定程度上方便了患者的需求，借助长期处方制度落地的契机，零售药店可与患者建立更加稳定的互信关系，处方外流市场也会变得更加平稳。从便利性、经济性等方面看，药店具有不可比拟的优势。可以预见，在《规范》引导下，长期处方外流会大大增加药店的流量，无形之中强化了零售药店在基本医疗服务体系中的地位和作用。零售药店执业药师应充分发挥专业技术能力，提升ADR 的认知和鉴别能力，例如在审核处方或销售药品时，针对性的询问患者用药后有无不适，是否有发热、寒颤、皮肤瘙痒、红斑，以及血压、呼吸、心率和心律变化等情况，以便捕捉ADR 的苗头，并采取对应的措施。同时定期通过电话、短信等方式对患者进行随访，询问病况和有无ADR，及时记录并上报。

4 结语

近年来，随着生活方式和环境的改变，我国老年人罹患高血压、糖尿病等慢性病的发生率不断增高，严重影响公众的健康和安全[8]。党的十九大报告提出实施“健康中国战略”，要为人民群众提供全方位全周期健康服务，而积极应对人口老龄化是健康中国建设的重要任务之一。

新修订的《药品管理法》明确了国家实施药物警戒制度，PV 活动和ADR 监测正成为全社会共同关心的热点，许多与药品安全有关的问题通过开展PV 活动和ADR 监测而被识别、发现。新药上市后ADR 监测在早期预警信号、识别药品安全隐患、控制药品安全风险等方面起到了重要作用，已经成为药品安全监管不可或缺的重要组成。慢性病患者是用药最频繁、也是用药安全最为突出的群体，在长期处方政策下其用药安全性面临挑战，需要医生、药师、上市许可持有人、患者及医疗机构等相关方，各司其职、相互协作，密切监测慢性病患者的ADR，兼顾患者用药方便，在确保用药安全、合理的前提下使长期处方受益于广大慢性病患者。