高龄房颤病人再发卒中应用抗栓治疗引起臀部出血1例并文献复习

孙艺洋 彭扬

1 病例资料

病人女，90岁，2020-09-10因突发意识不清6 h，就诊于中国医科大学附属盛京医院老年医学科。入院时病人昏迷，头颅MRI检查：双侧额叶、基底节区、左侧枕叶及左侧小脑半球急性脑梗死；脑内多发梗死及软化灶；脑白质疏松；脑萎缩。

病人既往高血压30余年；冠心病，房颤病史16年，1年前因急性脑梗死遗留右侧肢体活动不灵，失语，并逐渐处于卧床状态。本次发病后建议抗凝治疗，但家属因怕出血拒绝。急性期经过对症治疗半个月，病人意识逐渐好转，出院时CHA2DSVASc评分为6分；HAS-BLED评分为3分，卒中及出血风险评分均升高，建议抗凝治疗，但家属仍拒绝。2020-10-21病人因经常呛咳再次来院，化验检查发现D-二聚体为16 705μg/L，较2020-09-10住院时(3125μg/L)明显升高，其他炎症指标正常，排除了同样可以导致D-二聚体升高的肿瘤、炎症以及急性心肌梗死等疾病。考虑病人处于严重的高凝状态，为预防血栓给予速碧林(那屈肝素钙)0.4 mL/d皮下注射抗凝，因病人无急性心肌梗死等合并症，且出血风险较高，因此未予联合抗血小板治疗。监测凝血功能发现D-二聚体明显下降，病人生命体征平稳，一般状态良好。2020-11-06病人突发左臀部肿胀、疼痛，呈被动体位。实验室检查示：WBC为5.66×109/L，中性粒细胞百分比为77.2%，Hb为112 g/L，CRP为21.50 mg/L， D-二聚体为298μg/L，肌酐为96.5μmol/L，肌钙蛋白I(高敏)为0.0306μg/L，肌酸激酶为418 U/L，其余指标正常。予完善骨盆CT及三维重建，结果提示：左臀部软组织明显肿胀，臀肌血肿。停用速碧林。2020-11-09病人左臀部及大腿皮肤黏膜呈现大面积瘀斑，尿量逐渐减少，间断心绞痛、间停呼吸、Ⅰ型呼吸衰竭、血压下降。复查示：WBC为12.04×109/L，RBC为1.5×1012/L ，Hb为46 g/L，PLT为246×109/L，网织红细胞百分比为11.741%， Ham试验、the Cooms试验、蔗糖溶血试验以及血细胞簇分化抗原试验阴性。D-二聚体为1047μg/L，总胆红素为31.2μmol/L，结合胆红素为9.8μmol/L，非结合胆红素为21.4μmol/L，肌酸激酶为1765 U/L，肌酸激酶MB同工酶为31 U/L，CRP为120.00 mg/L，便潜血定量为151 ng/mL。血气分析：pH为7.52，二氧化碳分压为34.1 mmHg，吸氧状态下氧分压为72.0 mmHg。病人出现重度贫血及多器官功能衰竭，复查头部CT提示脑内多发梗死及软化灶，无新发出血。先后给予输注红细胞悬液5 U纠正贫血，制动，积极抗感染，兴奋呼吸中枢，改善冠脉供血、营养心肌等治疗。病人左臀部出血逐渐吸收，未发现其他部位出血迹象，各项异常指标逐渐恢复。2020-11-27 Hb升至98 g/L。后病人进行经外周静脉(PICC)置管，置管后出现左上臂肿胀，检查彩超结果提示左上肢头静脉管腔内血栓形成。当时D-二聚体为3389μg/L，根据病人情况启动口服抗凝治疗方案为拜瑞妥10 mg/d鼻饲。之后监测病人皮肤黏膜、相关血生化指标。用药两月余，无出血发生，臀部血肿完全吸收，D-二聚体逐渐下降，出院前复查为499μg/L，病人顺利出院。

2 讨论

高龄老人是房颤的高发人群，也是卒中的高危人群。房颤性卒中的发生率是非房颤性卒中的5倍[1]。随着抗凝药物的应用，房颤性卒中的发生率明显下降[2]，但抗凝治疗引起的出血等不良反应使得病人及家属惧怕抗凝治疗。尤其是对于高龄老人，抗凝治疗率更加不理想。本例病人具有多年的房颤病史，未进行规律的抗凝治疗。病人近半年多次发生卒中，且本次发病突然，结合头颅MRI表现，其前后循环及双侧多发散在新发梗死，考虑房颤所致心源性卒中可能性大。根据2019美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)急性缺血性卒中早期管理指南推荐，对于大多数合并房颤的急性缺血性卒中病人，出现神经功能症状后4～14 d可启动口服抗凝治疗。病人急性卒中半个月后CHA2DSVASc及HAS-BLED评分均高，建议启动口服抗凝治疗，但病人家属仍因惧怕出血拒绝。

D-二聚体是反映凝血和纤溶活性的生物标记物[3]，近年来也成为了预测房颤病人血栓形成风险的直接指标[4]。病人第二次入院时D-二聚体高达16 705μg/L，静脉血栓或再次卒中的风险极大，因此我们立即启动了抗凝治疗。我们初始选择低分子肝素进行抗凝治疗的原因包括该药作用时间较长，可预防静脉系统血栓，严重出血并发症少，较安全[5]。但病人应用该药半个月仍出现了罕见的臀部肌肉血肿。临床上抗栓药物治疗所致的大出血以胃肠道出血及颅内出血多见[6-7]。研究发现，肌肉软组织大出血仅占5%～9.4%[8-9]，其中以下肢血肿为主，臀部出血只占1.6%。引起出血的抗栓药中口服抗凝药占75.7%，而新型口服抗凝药物(NOAC)只占4.6%，低分子肝素等胃肠外抗凝药物占15.5%[5]。本例病人肌肉出血量较大，予暂停抗凝治疗，出血停止后监测到D-二聚体再次明显升高，且出现了上肢静脉血栓，我们再次启动抗凝治疗且选择了肌肉血肿发生率非常低的NOAC利伐沙班进行小剂量口服。

利伐沙班可以通过直接、高选择性地抑制Xa因子(FXa)，从而阻断内外源性抗凝，同时可抑制血栓的形成及凝血酶的生成。代谢通过肝肾双通道实现，多次用药体内无蓄积，具有安全性高、特异性高、起效快、与其他药物及食物的相互作用较小、无需监测国际标准化比值(INR)等优点，目前在房颤病人中得到了广泛应用[10-11]，也被推荐用于静脉血栓栓塞性疾病的预防与治疗。指南中用于非瓣膜性房颤抗凝的利伐沙班推荐剂量为20 mg/d，低体质量、高龄(>75岁)病人酌情使用15 mg/d[11]。但是由于高龄老人出血风险较高[12]，已有研究在高龄非瓣膜性房颤病人的抗凝治疗中进一步将利伐沙班减量至10 mg/d，该研究中，利伐沙班组病人无新增缺血性卒中及出血病例[13]。在深静脉血栓防治方面，某研究以利伐沙班10 mg/d口服为试验组，以低分子肝素为对照组对髋部术后的老年病人进行抗凝治疗，通过下肢血流速度、凝血功能进行评估，结果提示利伐沙班具有更好的疗效[14]。本例高龄病人卒中后长期卧床，我们既要兼顾预防静脉血栓及房颤性卒中再发，还要考虑病人既往抗凝肌肉大出血的情况。病人在应用低分子肝素抗凝治疗期间D-二聚体下降过快，出血发生时为298μg/L，停药后D-二聚体又逐渐升高。有研究发现，D-二聚体在500μg/L以下是房颤病人预防血栓形成的安全范围[15]。本例病人改用小剂量利伐沙班后，D-二聚体下降趋势缓和，目前用药2个月降至499μg/L。且病人耐受性良好，Hb水平正常，未发现皮肤黏膜少量出血情况，无新发血栓症状。这也从另一个侧面反映出小剂量利伐沙班抗凝效果很好。因此，对于血栓栓塞风险和出血风险均高，尤其是既往曾发生出血的高龄老人，可以选择10 mg/d的利伐沙班抗栓治疗。

该病例带给我们很多反思。高龄不是抗凝的禁忌，但是高龄房颤病人抗凝方案一定要个体化，既要考虑抗凝预防栓塞风险的有效性，还应兼顾高龄老人的易出血倾向，因为一旦出现出血等不良反应，进展迅速，甚至很快发展为多器官功能不全而导致死亡。NOAC的应用范围越来越广，对高龄老人的安全性也很好，但长期有效性和安全性还有待进一步观察。