含去甲基化药物方案治疗中高危骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤29例疗效观察

曹蓝，江兆清，刘文洁，孙倩，李建勇，钱思轩，洪鸣

南京医科大学第一附属医院血液科，江苏 南京 210029

骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（myelo⁃dysplastic/myeloproliferative neoplasms，MDS/MPN）是一组罕见的血液系统恶性肿瘤，兼具MDS和MPN的特征，通常发生于老年人，具有显著的形态学、细胞遗传学、分子学和临床异质性，以及向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）转化的固有风险［1］。根据世界卫生组织（world health organization，WHO）2016年修订的MDS/MPN分类，本组疾病包括慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）、不典型慢性髓系白血病（atypical chronic myeloid leukemia，aCML）、幼年型粒单核细胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia，JMML）、MDS/MPN伴环形铁粒幼红细胞及血小板增多（myelodys⁃plastic/myeloproliferative neoplasms with ringedsidero⁃blasts and thrombocytosis，MDS/MPN⁃RS⁃T）及不能分型MDS/MPN（myelodysplastic/myeloproliferative neo⁃plasms⁃unclassifiable，MDS/MPN⁃U）5 个亚型［2］。目前该类疾病尚无标准治疗方案，大多数药物仅在CMML 患者中研究［3-4］。去甲基化药物（hypomethy⁃lating agent，HMA）被广泛用于CMML 患者，是目前唯一被美国食品和药物管理局（food and drug admin⁃istration，FDA）批准用于CMML 患者的药物，此外，研究报道HMA 在MDS/MPN⁃U 和aCML 患者中也表现出一定的临床疗效［5］。HMA 的主要作用是通过表观遗传机制恢复造血功能，但并不能改变疾病的自然进程，因此大多数患者最终病情复发或恶化［6］。异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo⁃HSCT）目前仍是唯一具有治愈可能的治疗手段，但患者年龄普遍偏大、合并症多、移植相关并发症发病率和死亡率以及疾病复发风险限制了其应用。最近以HMA 为基础的联合治疗方案在CMML患者中已显示出初步疗效［7-8］，本研究回顾性分析含HMA方案治疗MDS/MPN患者的临床疗效及安全性。

1 对象和方法

1.1 对象

回顾性分析南京医科大学第一附属医院血液科2012年11月—2022年1月予含HMA方案治疗的29例初诊MDS/MPN患者。诊断依据WHO 2016年造血和淋巴组织肿瘤分类标准，其中CMML 23例，aCML 4例，MDS/MPN⁃U 1 例。因大部分患者缺乏初诊时的基因突变检测结果，因此根据CMML 诊断与治疗中国指南（2021年版），危险分层采用CMML特异性预后积分系统（CMML specific prognostic scoring sys⁃tem，CPSS）进行评估。中危⁃1型9例，中危⁃2型17例，高危3例。经评估，患者均有治疗指征，如严重的血细胞减少、明显骨髓增殖迹象（如白细胞升高、有症状的脾大）、骨髓原始细胞≥5%等，根据医生的治疗建议，16 例患者接受单用HMA 治疗［地西他滨（decitabine，DAC）12例，阿扎胞苷4 例］，13 例患者接受DAC联合小剂量化疗（D⁃CAG）治疗，两组患者初诊时的临床特征差异均无统计学意义（表1）。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者知情同意。

表1 29例MDS/MPN患者的临床特征

1.2 方案

1.2.1 治疗方案

单用HMA方案患者16例，DAC 20 mg/（m2·d），第1～5 天；阿扎胞苷75 mg/（m2·d），第1～7 天。D⁃CAG方案患者13例，DAC 15 mg/（m2·d），第1～5 天；阿柔比星8 mg/（m2·d），第3～6 天；阿糖胞苷（cytarabine，Ara⁃C）10 mg/（m2·d），皮下注射，每12 h 1次，第3～9天；G⁃CSF 300 μg/d，皮下注射，白细胞计数（white blood cell，WBC）>20×109个/L时停用［9］。

符合移植适应证的患者予以allo⁃HSCT。单用HMA 患者若疾病进展，采用D⁃CAG 方案继续治疗，D⁃CAG 方案治疗患者若疾病进展采用IA［伊达比星10～12 mg/（m2·d），第1～3天+Ara⁃C 100 mg/（m2·d），第1～7天］、HA［高三尖杉酯碱2 mg/（m2·d），第1～7天+Ara⁃C 100 mg/（m2·d），第1～7天］等方案治疗。

1.2.2 疗效评估

疗效评估根据2015MDS/MPN 标准进行评估。MDS/MPN 标准分为完全缓解（complete response，CR）、细胞遗传学缓解、部分缓解（partial remission，PR）、骨髓完全缓解（optimal marrow response，OMR）、骨髓部分缓解（partial marrow response，PMR）、临床获益（clinical benefit，CB）、疾病进展（progression disease，PD）。本研究中，不包含于上述标准的疾病状态定义为疾病稳定（stable disease，SD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）定义为CR、PR、OMR、PMR 与CB 之和。由于回顾性资料的限制，本研究未评估患者MPN相关体质性症状及脾肿大缓解情况。

1.2.3 随访

通过电话、医院登记系统等方式对所有29例患者进行随访，随访截至2022 年1 月1 日。总生存期（overall survival，OS）为从确诊开始至末次随访或死亡的时间。无白血病生存期（leukemia⁃free survival，LFS）为从确诊开始至转化为急性白血病、死亡或末次随访的时间。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0 软件进行统计分析。Kaplan⁃Meier 法分析OS 及LFS，组间比较采用Log⁃rank 检验。定量资料采用秩和检验进行组间比较，定性资料采用Fisher精确检验进行组间比较。单因素及多因素分析采用Cox 比例风险回归模型分析，单因素分析中P＜0.1 的变量纳入多因素分析。双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

中位随访时间12.7（2～105.6）个月，单用HMA组患者与D⁃CAG 组患者ORR（50.0%vs.61.5%，P=0.711）、CR 率（12.4%vs.15.4%，P=1.000）、OMR 率（37.5%vs.38.5%，P=1.000）、CB 率（0%vs.7%，P=1.000）、SD 率（25.0%vs.15.4%，P=0.663）、PD 率（25.0%vs.18.8%，P=1.000）差异均无统计学意义。本研究中4 例aCML（单用HMA 3例，D⁃CAG 方案1 例），仅1例单用HMA 治疗的患者获得OMR，唯一的MDS/MPN⁃U 患者在使用D⁃CAG 方案后获得CR，并在后续行allo⁃HSCT。初诊时染色体核型异常者共14 例（单用HMA 方案6例，D⁃CAG 方案8 例），经治疗2 例单用HMA 患者及3 例D⁃CAG 方案患者获得细胞遗传学缓解（33.3%vs.37.5%，P=1.000）。单用HMA 组及D⁃CAG 组分别有1 例及2 例患者行allo⁃HSCT。

2.2 生存分析

截至2022 年1 月1日，29 例患者中死亡21例，失访2例，存活6例。D⁃CAG 组患者中位OS较单用HMA组明显延长（26.3个月vs.13.5个月，P=0.009 5）。且与单用HMA 组患者相比，D⁃CAG 组患者有较长的中位LFS（24.2个月vs.8.7个月，P=0.045 5，图1）。3例移植患者仅有1例存活（D⁃CAG组），其余2例患者均因疾病进展为急性白血病死亡，3 例移植患者的OS 分别为17.5、23.7、45.0 个月（存活并持续缓解）。将患者年龄、性别、白细胞（≥13×109个/Lvs.＜13×109/L）、血红蛋白（≥70 g/Lvs.＜70 g/L）、血小板、乳酸脱氢酶、治疗方案（单用HMAvs.D⁃CAG 方案）、染色体核型异常（有vs.无）、外周血原始细胞（有vs.无）、骨髓原始细胞（≥10%vs.＜10%）、脾肿大（是vs.否）、CPSS 危险分层（中危⁃1vs.中危⁃2vs.高危）、ORR（是vs.否）等因素纳入单因素分析，将P＜0.1 的因素纳入Cox 回归多因素分析模型，结果表明仅有治疗方案是影响患者OS的独立预后因素，表明D⁃CAG方案有助于改善患者的生存情况（表2）。

表2 29例MDS/MPN患者生存影响因素的单因素及多因素分析

图1 单用HAM 组与D⁃CAG 组患者总生存（A）和无白血病生存（B）比较

2.3 不良反应

主要不良反应为骨髓抑制、发热、肺部感染等。单用HMA 组患者出现3～4 级骨髓抑制2例，发热2例，肺部感染1 例。D⁃CAG 组13 例患者均发生3～4 级骨髓抑制，7 例患者出现发热，2 例肺部感染，1 例肠道感染（表3）。这些患者经过成分输血、抗感染等积极的对症支持治疗后均好转，单用HMA 组中2 例患者因疾病进展而脑出血死亡。两组患者均无早期死亡（定义为治疗开始后30 d内的死亡）。

表3 两组不良反应比较

3 讨论

大量研究已证实HMA对于MDS/MPN患者有一定的临床疗效，其ORR 为40%～50%，CR 率不超过20%［3，10］。与既往研究类似，本研究中单用HMA 患者ORR 为50%，CR 率为12.4%。近期Pleyer等［11］发表了首个HMA、羟基脲及强化化疗治疗CMML患者的回顾性分析，该研究共纳入949例CMML患者，结果显示HAM组患者中位OS明显长于羟基脲组及强化化疗组（20.7 个月vs.15.6 个月vs.14.0 个月，P<0.05）。同时发现骨髓增殖性CMML（MPN⁃CMML）、骨髓原始细胞≥10%、WHO 亚型为CMML⁃1 或更高以及高风险CPSS 的患者使用HMA 疗效更好。相反，对于骨髓增生异常CMML（MDS⁃CMML）、骨髓原始细胞＜10%、WHO 亚型为CMML⁃0 以及低风险CPSS 的CMML 患者，与羟基脲或强化化疗相比，使用HMA 并没有明显获益。本研究中CMML 患者均为CPSS 中危或高危患者，通过单因素及多因素分析，本研究并未发现白细胞≥13×109个/L、骨髓原始细胞≥10%及高风险CPSS 的患者有更好的生存获益，可能与本研究病例数较少有关，同时D⁃CAG 方案可能改善了中高危患者的生存。

随着疾病分子机制研究的深入及MDS/MPN 患者治疗需求的增加，相应的临床试验逐渐丰富，更多的新疗法也在探索之中。芦可替尼是一种JAK1/2抑制剂，Assi等［7］将芦可替尼联合阿扎胞苷应用于35 例MDS/MPN 患者，其ORR 为57%，64%（9/14）的患者在24 周时可触及脾肿大降低50%以上，与非ORR 患者相比，ORR 患者多表现为JAK2 突变及脾肿大。同时芦可替尼对CSF3R T618I突变也有效［12］，但JAK2 V617F 及CSF3R T618I 突变在MDS/MPN 患者中并不常见，因此该药受益群体有限。同时FLT3⁃ITD受体抑制剂、IDH1/2受体抑制剂等也可应用于有相应基因突变的MDS/MPN 患者［13］。维奈克拉（Venetoclax，VEN）是选择性的、口服可吸收的BCL⁃2小分子抑制剂，Montalban⁃bravo等［14］回顾性评估了含VEN 方案治疗27 例CMML 患者的疗效，其ORR为67%，CR率为4%，其中初治的CMML患者均有效。目前关于VEN联合阿扎胞苷治疗CMML患者的临床试验正在进行（NCT04160052、NCT03404193）。本研究患者均未使用上述新型药物，因这些药物尚未被批准用于MDS/MPN患者。

强化化疗不推荐常规用于MDS/MPN 患者，其死亡率高且有效率低，欧洲专家仅推荐其用于桥接allo⁃HSCT治疗［15］。Hunter等［16］研究表明与CMML⁃0/CMML⁃1 患者相比，CMML⁃2 具有向AML转化的风险，且转化为AML 的时间更短，因此对于此类患者可予AML方案治疗。由于MDS/MPN患者多为老年人，中位发病年龄约70岁，大多数老年患者无法耐受AML样强化化疗，而D⁃CAG方案是一种低强度化疗方案，本中心既往研究已证实该方案在老年AML患者中安全有效［9，17⁃18］。本研究发现D⁃CAG组患者的临床疗效与单用HMA 组的差异无统计学意义，虽然CR率小于20%，但生存分析发现D⁃CAG组患者的中位OS 明显长于单用HMA 组患者，且D⁃CAG 组患者有较长的中位LFS，推测D⁃CAG 方案可能通过延长患者的LFS来提高生存获益。同时多因素分析也发现治疗方案是影响患者OS 的独立预后因素，因此选择合适的治疗方式有助于提高患者的OS。既往研究表明，CPSS 预后评分系统根据OS能够将患者分为4个不同的风险组［19⁃20］，而本研究通过单因素分析并未发现中危、高危患者的OS差异有统计学意义，可能与本研究样本量小或D⁃CAG方案可能改善较高危患者的预后有关。与既往研究［20⁃21］不同，本研究尚未发现高龄、白细胞、乳酸脱氢酶等因素是影响患者OS的预后因素，可能与本研究病例数较少有关。虽然与单用HMA 方案相比，D⁃CAG方案更容易导致3～4 级骨髓抑制，但由于积极的支持治疗，并未增加患者感染的风险。

本研究仍有回顾性研究的固有局限性，样本量较少，数据跨度时间较大，且无基因突变数据等。但本研究初步证实了D⁃CAG 方案应用于MDS/MPN患者是安全有效的，并可能带来生存获益，这将为临床治疗提供参考。