冠状动脉微循环功能障碍与自主神经研究进展

段首鹏 江洪 余锂镭

(武汉大学人民医院心内科 武汉大学心脏自主神经研究中心 武汉大学心血管病研究所 心血管病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430060)

冠状动脉微循环是直径<200 μm的冠状动脉血管，由微动脉、毛细血管和微静脉三部分组成，主要作用为阻力血管床和心肌代谢场所[1]。由于微循环在冠状动脉造影中难以显像，给疾病的诊治也增加了一定困难。近年来，随着对微循环认识的不断深入，已证实冠状动脉微循环功能障碍(coronary microcirculation dysfunction，CMD)是导致冠心病的基础机制之一，同时可增加患者心脑血管不良事件的发生风险[2-5]。CMD影响50%的慢性冠状动脉综合征患者，影响20%的急性冠状动脉综合征患者，并与临床不良事件发生率增加相关[5-6]。CMD与心外膜大血管疾病具有相同的危险因素，主要包括糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症、吸烟以及年龄增长等危险因素[6]。CMD发生及发展过程中受到多种机制的调控，其中自主神经在CMD的病理生理机制中扮演重要角色[7]。现对冠状动脉微循环的结构、功能及合并糖尿病、高血压等与自主神经相关性进行阐述，以期为心血管疾病的防治提供新的思路。

1 CMD与自主神经

CMD患者伴随神经调节功能紊乱，由心脏自主神经功能失衡所致的微循环张力异常被认为是CMD的发病机制之一[7]。冠状动脉微血管张力定义为基线血管直径和最大血管直径之间的比率，受到多种机制调控，其中包括肌源性张力、相邻细胞发挥代谢控制作用、内皮功能和循环因子，以及自主神经支配[7]。肾上腺能神经属于交感神经，具有调节血管紧张度的作用，该作用机制在运动时或存在内皮功能障碍时尤为重要，但它对正常冠状动脉循环中静息时血管紧张度的作用显得微不足道，主要因为冠状动脉流量在正常情况下主要受非神经起源机制的调节[8]。肾上腺素受体(α-肾上腺素受体和β-肾上腺素受体)在血管内皮和平滑肌细胞水平上调节冠状动脉循环。交感神经活动增加可刺激肾上腺素受体，其中β2-肾上腺素受体是冠状动脉微循环中主要的肾上腺素受体。相反，α-肾上腺素受体具有介导的收缩血管作用，但α2-肾上腺素受体除外，它们在微血管中大量分布，当位于内皮细胞上时与血管舒张有关[9]。自主神经功能慢性失调的特征是交感神经系统和迷走神经系统之间的不平衡。自主神经功能障碍包括交感神经过度激活，迷走神经活性降低和神经所支配心脏和血管(包括微脉管系统)的自主神经纤维受损。然而值得关注的是，肾上腺素引起的冠状动脉微血管收缩与高脂血症、糖尿病等非神经血管扩张机制受损有关[10]。有研究以正电子发射断层成像测量区域脑血流量的变化作为神经活动的一个指标，研究发现CMD患者伴随迷走神经紧张性下降，反而交感神经功能并未增加或降低，约2/3 CMD患者的症状、病理生理机制可能与迷走神经紧张性降低有关，而不是基于交感神经活性增加[11]。然而值得注意的是，尽管血管内皮M3型乙酰胆碱受体的激活导致一氧化氮合成的增加进而导致血管舒张，但迷走神经在病因学中扮演的角色尚有争议[12]。

自主神经功能受损导致血管收缩与急性心肌梗死以及冠状动脉再灌注后的CMD有关。一项早期研究[13]表明，继发于经皮冠状动脉介入治疗诱导的短暂性心肌缺血，进而导致冠状动脉阻力增加和弥漫性血管收缩的左心室功能障碍可被α受体阻滞剂消除，这一研究支持了神经机制诱发微血管功能障碍的假说。精神神经功能障碍CMD患者在临床上常合并焦虑、紧张、恐惧、害怕等不良情绪，且伴有交感功能紊乱[14]。Sadamatsu等[15]的研究支持冠状动脉血流储备下降和局部灌注缺损，提示交感神经的介导在微循环功能障碍中起到主要作用。Rijnierse等[16]进一步发现微血管功能障碍可能是影响交感神经完整性的重要因素。因此CMD与自主神经之间可能互为因果关系，二者同时存在并相互促进形成恶性循环，而且往往会迅速恶化病情。

2 糖尿病合并CMD与自主神经失衡

糖尿病是微血管功能障碍的强诱导因子，二者之间互为因果，肌肉和脂肪组织的微血管功能障碍也参与了2型糖尿病的病理生理机制中[17]。糖尿病作为一种内分泌多器官疾病，主要累及大血管、小血管以及神经系统。因此，糖尿病相关CMD在心脏、视网膜、肾脏和皮肤等多个器官中都能被检测到。在2型糖尿病的发病机制中，CMD的发生先于高血糖，所以在2型糖尿病中，除了高血糖之外，其他因素也会导致CMD[6]。在糖尿病进展过程中，无论是合并CMD还是伴随自主神经病变，其病理生理机制相同，均为多因素共同作用的结果，其发病主要与高血糖引起的代谢紊乱、血管损伤、增加活性氧的产量，以及高氧化应激炎症活动有关[6，18]。这个过程基于机体内活性氧的产生与清除速率间的失衡，在血管内皮细胞中引起细胞和细胞外成分的氧化修饰直接影响内皮细胞功能和生存能力，进而导致冠状动脉内皮功能不全。在动物实验研究中已发现糖尿病降低心肌血流量和毛细血管密度[19]。而心脏自主神经功能障碍和CMD增加了糖尿病患者死亡风险，但鉴于二者缺乏技术手段进行精确评估，这二者之间的直接关联性一直难以评估。在临床上心血管自主神经病变是2型糖尿病患者常被忽视的严重并发症，其会导致支配心脏和血管的自主神经纤维受损，并导致患者心率控制不佳和血管动力学异常[20]。心血管自主神经病变的早期症状表现为交感神经活性增加和/或静息状态下迷走神经活性降低，由于心率变异性的产生是神经体液因素对心血管系统精细调节的结果，可以通过动态心电图中心率变异性参数进行观察进而判断自主神经活性的变化[21]。心脏自主神经功能障碍在既往研究中已被证实与心血管疾病的发病率和死亡率密切相关[21-22]。在无心血管疾病的2型糖尿病患者中，von Scholten等[23]证明了心脏自主神经功能与CMD之间的独立相关性，也说明了心脏自主神经功能的降低和肾上腺素受体的损害可能导致CMD的发生及发展。

3 高血压合并CMD与自主神经失衡

以往认为高血压引起的心脏病主要与大血管并发症有关，但微血管异常与心脏结构功能改变也是高血压心脏病的重要环节之一。需要强调的是即使无冠状动脉狭窄的高血压患者，其冠状动脉血流储备与无高血压患者相比减少30%～50%，然而冠状动脉血流储备下降程度与高血压左心室肥厚程度并不一致[24]。在临床上高血压心脏病是肥厚型心肌病中的特殊类型，典型表现为左心室肥厚致心肌缺血和收缩舒张功能障碍，可表现为心律失常和有症状的心力衰竭[25]。在高血压心脏病的血管改变中，常可发现大动脉僵硬度增加、小动脉重构以及微血管密度降低，尤其以动脉中层和血管周围胶原纤维增多最为明显[26]。高血压患者CMD降低的原因主要是冠状动脉阻力上升、阻力小动脉血管外压力上升[24]。其中神经体液因素在CMD发生进展中发挥了重要作用，内皮依赖的血管舒张反应严重受损且肾素-血管紧张素-醛固酮系统所介导的心肌重构进一步加速心室重塑。除了阻力血管结构重塑、毛细血管网密度减少及内皮功能受损的冠状动脉机制外，由于舒张期心肌张力增大而进一步升高阻力小动脉血管外压，CMD受损水平进一步上升[26]。赵刚等[27]基于269例原发性高血压患者，根据脉搏波传导速度评价血管功能，研究发现：交感神经系统紊乱在诱发高血压发生发展过程中发挥重要作用，提示交感神经兴奋性与高血压动脉硬化密切相关。而且高血压患者的自主神经功能常受损，交感神经活性增强，迷走神经活性减弱，导致血压变异性增大，而心率变异性降低。以上因素可单独或者联合作用引起氧化应激、内皮功能障碍、血管管壁的应力变化，导致冠状动脉收缩同时冠状动脉结构也重塑，最终破坏血管稳态导致CMD[28-29]。除此之外，高血压患者交感神经与副交感神经失衡和昼夜节律紊乱相关，交感神经的激活水平与器官损害程度成正比[30]，因此高血压不仅可以导致血管方面CMD的问题，还可以在神经系统方面导致自主神经紊乱，二者同时存在时，可因介导相同作用机制而相互促进，进而加重高血压和靶器官损害的发生和发展。然而高血压合并CMD与自主神经失衡相关具体机制仍有待研究进一步阐明。

4 女性CMD与自主神经失衡

女性缺血综合征评估中一项多中心调查研究指出，女性冠状动脉病变无论在大血管和微血管的结构上还是功能上都与男性有差异，在结构上，动脉较细、僵硬度增加和病变更弥散；在功能上，有内皮功能障碍、平滑肌功能障碍和炎症反应[31]。在CMD的患者中已发现此类患者的左心室过度收缩和心脏交感神经亢进，然而这种情况在以持续性胸痛并排除明显的冠状动脉狭窄的女性中更为常见[32]。最近的数据也表明，在心血管疾病情况下，女性有更高的交感神经活性增加和交感神经激活增加的基线[33-35]。因此，越来越多证据表明在病理状态下交感神经的抑制对代谢性疾病以及心血管疾病可以获益，然而在微血管功能障碍方面，虽然自主神经调节失调和CMD之间的直接联系从未被证实，但越来越多的证据表明微血管心绞痛与心脏交感神经过度活跃和迷走神经损伤有关[36]，Maredziak等[37]研究表明在左室射血分数>65%的患者中，女性发生主要心血管不良事件的风险增加，而男性与主要心血管不良事件的风险无关，研究也进一步发现导致这种差异的原因可能是与微血管功能障碍和女性交感神经张力的增加有关，并强调了心脏自主神经平衡和CMD受损作为心血管风险标志物的重要性。因此，女性CMD与自主神经失衡的相关性仍有待进一步深入研究。

5 展望

目前处于影像学、材料学及计算机后处理软件的高速发展时代，冠状动脉功能学评估心肌缺血精确度日益提高，同时功能学评价的应用日益广泛，这些发展促进了冠状动脉微循环功能、心肌缺血以及自主神经功能的平台更加有效地结合，为进一步研究人体生理及病理状态下冠状动脉的血液动力学特点打下理论基础，并在将来有助于为心血管疾病患者进行危险分层管理，使临床精准化、系统化。