特纳综合征伴生长激素缺乏1例报告及文献复习

郑冀秋

南阳医学高等专科学校第一附属医院儿科，河南省南阳市 473000

特纳综合征(Turner syndrome,TS)于1938年由美国医生Turner首次描述，是一种X染色体异常性疾病[1]。经典TS的染色体核型为(45，XO)，由于缺失一条X染色体，导致X染色体基因单倍体剂量不足，形成以先天性卵巢发育不良为基础，通常并存身材矮小，且易合并其他诸如面容体型异常、心血管疾病、内分泌疾病、自身免疫性疾病、听力异常、骨骼肌肉疾病、肾脏畸形、神经认知障碍等异常的临床综合征[1-2]。文献报道的TS染色体核型异常除了表现为X染色体缺失(X单体型：45，XO，占50%左右)外，还存在嵌合型(45，XO/46，XX；占20%～30%)，其余为X染色体结构异常[1](以长臂等臂最常见[3])。TS通常生长激素分泌模式正常，但可合并生长激素缺乏(Growth hormone deficiency,GHD)，两者同时存在的病例比较少见，特汇报1例等长臂特纳综合征伴生长激素缺乏病例，供同仁参考。

1 病例资料

患儿女，接近15周岁(距离15周岁10d)，以“发现身材矮小10年余”为主诉入院，患儿家长代诉10年余前发现患儿身高发育较同龄人落后，身材矮小，无其他明显异常，未诊治，现已接近15周岁，测身高135cm[低于同性别、同龄第3百分位数(149.5cm)]，门诊骨龄片示符合13岁左右女孩骨龄，以“矮小症”收入病房。发病以来，患儿意识、精神状态正常，饮食、睡眠、二便正常，体力正常，体型稍胖(体重43kg,BMI 23.59)。既往体质良好，否认特殊病史。患儿为第2胎，第2产，孕37周顺产，无脐绕颈、宫内感染、胎盘早剥、产伤及围生期缺血缺氧病史，无毒害、放射性物质接触史。父母健在，身高正常，一哥体健，身高正常，家族中无类似患者，无其他遗传性疾病家族史。体格检查：生命体征正常，身高发育落后，营养良好，向心性偏胖，面容无明显幼稚，皮肤未见黑痣等皮疹，头颅无畸形，头发分布均匀、有光泽，眉毛无脱落，双眼距正常，无内眦赘皮，双耳发育正常，无耳轮突出，粗测双侧听力正常，无鼻梁塌陷，牙齿整齐，齿龈及牙床正常，软硬腭正常，下颌发育正常；颈部对称，无颈蹼，颈稍粗短，后发迹线正常，胸廓无盾状胸，乳房未发育，心肺腹检查未见明显异常，脊柱生理弯曲存在，无畸形，无强直，四肢关节无畸形，无肘外翻、膝外翻，四肢肌力、肌张力正常。入院血、尿、粪常规、肝功能、肾功能、心肌酶、超敏肌钙蛋白、电解质、血凝常规均未见明显异常，因查体时发现患者第二性征未发育，查性激素(清晨空腹)示：垂体泌乳素(PRL)：9.01ng/ml(参考范围1.90～25.0ng/ml)，卵泡生成素(FSH)：92.40mIU/ml(参考范围1.7～7.7mIU/ml)，促黄体生成素(LH)：24.23mIU/ml(参考范围0～14.7mIU/ml)，雌二醇(E2)：<10.70pg/ml(参考范围40～261pg/ml)，孕酮：0.85ng/ml(参考范围0.72～17.8ng/ml)，睾酮：20.75ng/dl(参考范围0～80ng/dl)；甲状腺功能五项正常；皮质醇节律示：50.25μg/dl(8:00)(参考范围5.27～22.45μg/dl)，18.90μg/dl(16:00)(参考范围3.44～16.76μg/dl)，6.46μg/dl(0:00)；妇科彩超示：始基子宫，双侧卵巢未显示，CDFI：未见异常血流信号。垂体MRI(1.5T)示未见明显异常。外周血淋巴细胞染色体核型分析：外周血经培养后分析20个中期相细胞，细胞核型均可见一条X性染色体长臂等臂，染色体核型为：46，X，i(X)(q10)[20]；生长激素双重药物(胰岛素、左旋多巴)激发试验：0.416μg/L(0min)(参考范围0.123～8.05μg/L)，4.53μg/L(15min)，7.30μg/L(30min)，4.23μg/L(60min)，4.40μg/L(90min)。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)(清晨空腹)：242μg/L(参考范围220～996μg/L)。全脊柱正侧位DR片示全脊柱生理曲度可，诸椎体及椎间隙未见明确异常。诊断：特纳综合征合并生长激素缺乏。治疗：考虑患儿骨龄已接近成年，为尽可能使患儿获得最大身高，暂不予雌激素替代治疗，先给予生长激素替代治疗，并给予较高剂量0.15IU/(kg·d)，同时定期随访。

2 讨论

研究发现控制卵巢发育的基因位于X染色体短臂的远着丝点末端，只要这些基因缺失或剂量不足，就可出现TS特征性的卵巢发育不良[2]。由于短臂远端不仅包含控制卵巢发育的基因，还包含矮小同源盒基因(Short-stature homeobox-containing ,SHOX)等[1]，故TS通常合并身材矮小。

长臂等臂X染色体一般是在减数分裂时由于着丝点异常断裂(垂直染色体长轴断裂)而形成，获得等长臂X染色体的生殖细胞长臂基因增加一倍，短臂缺失，形成受精卵后，长臂基因呈三倍型，短臂基因为单倍型[4]，造成类似于整个X染色体缺失的短臂基因单倍体剂量不足。

文献报道，X染色体长臂等臂及嵌合型中正常染色体核型比例高的个体，面容体型异常多不典型[4]。而且，TS中与卵巢发育不良合并存在的其他器官系统异常变异也很大[2]，原因在于个体最终的临床表型不仅与X染色体上缺失的基因有关，同时还受基因转录、表达，甚至环境因素(诸如用药、生活方式)的影响[5]。两个染色体核型完全相同的个体可能表现出完全不同的临床特征[5]。

相当数量门诊初诊患者的症状可能是不典型的，这些不典型的TS可能被延迟诊断，文献报道TS被诊断的平均年龄为15岁左右[2]。因此当接诊1例以“身材矮小”为主诉的患者，合并的其他临床表现又不太典型时，要留意进行卵巢等生殖系统辅助检查，必要时采用外周血淋巴细胞染色体核型分析(金标准)[1]确诊或排除TS。

文献报道大多数特纳综合征生长激素分泌模式是正常的，骨龄与实际年龄是一致的[1]。但TS可以同时合并GHD[6]，当两者并存时，需要完善辅助检查进行鉴别诊断。GHD的诊断标准可参见《矮身材儿童诊治指南》，GH激发试验曾被认为是GHD的确诊试验[7]，虽目前有所改变，但仍是诊断GHD的重要依据，以胰岛素为基础联合左旋多巴、精氨酸、可乐定中的任一种双重药物激发试验可提高诊断的准确性，IGF-1诊断特异性差，水平正常不能排除GHD[8]，同时需完善垂体MRI及评价其他轴系内分泌功能状况排除继发性病因。本例垂体MRI正常，无其他轴系内分泌功能异常，匀称性矮小，身高低于同性别、同龄的第3百分位数，躯干肥胖，生长激素双重药物激发试验GH峰值<10μg/L(峰值7.30μg/L，介于5～10μg/L之间，为生长激素部分缺乏)，同时存在骨龄落后于实际年龄2岁以上，支持诊断GHD[7]，是为TS合并GHD。

明确TS的合并症对治疗是至关重要的。TS患者由于存在生长激素抵抗，在生长激素治疗时剂量要大于生理替代剂量，而且骨龄>14岁后就不再建议生长激素治疗[1]；而GHD对生长激素是比较敏感的，生理替代剂量即可达到治疗效果，同时疗程建议延伸到成年期(达成人终身高后的6～7年)[8]。

对于门诊以身材矮小为主诉的患者，应重点筛查下丘脑—垂体—靶腺轴、下丘脑—生长激素-IGF-1轴的功能，生长激素激发试验，生殖系统彩超，必要时行外周血淋巴细胞染色体核型检查明确是否存在TS及其他继发矮小症的原发病。

TS累及多系统器官，存在多种多样的合并症、并发症，其中高发的心血管疾病风险是最严重的健康问题，心血管病是特纳综合征患者的主要死因[9]。高发的心血管病风险一方面来自先天性心血管畸形(如主动脉扩张、夹层)高发的风险，另一方面来自高发的高血压、糖尿病、血脂异常等慢性内分泌代谢性疾病所带来的冠脉粥样硬化高发风险，而且这两方面风险终生持续存在[9]。

X染色体等臂核型的TS除存在以上风险外，还可能与嗜铬细胞瘤高发相关[10]，嗜铬细胞瘤剧烈的血压波动会进一步升高大动脉扩张、夹层及破裂猝死的风险，故早期诊断、早期干预至关重要。初诊的等臂核型的TS除应进行血压及心脏大血管彩超(主要是筛查致命的大动脉扩张或夹层)外，还应进行血、尿液中儿茶酚胺代谢产物的筛查，必要时进一步行超声、CT等辅助检查，以明确是否合并嗜铬细胞瘤。

内分泌疾病是TS另一个严重的健康问题，以甲状腺疾病最为常见，等臂核型的TS更易出现自身免疫性甲状腺功能减退，发病高峰在20岁之前[9]，故对甲状腺功能、自身抗体、彩超的随访是必要的，以利于早期发现并给予干预。

总之，TS是一个需要多学科参与和终生医学随访以改善TS患者健康状况和生存质量的疾病[2]。