血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在治疗心血管疾病中的研究进展

于 宏 李永东

1 内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特市 010000; 2 内蒙古包钢医院心血管内科

近年来，我国心血管疾病患病率呈持续上升趋势，而心力衰竭是各种心脏疾病的发展结果，为国家和社会带来沉重的负担[1]。心力衰竭(以下简称心衰)的治疗主要包括药物治疗和机械治疗两方面，而目前主要以药物治疗为主。在《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》明确指出血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin receptor blockers,ARB)+β受体阻滞剂+螺内酯被称为黄金方案，使心衰病死率有所控制[2]。在《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中根据左室射血分数将心衰分为射血分数降低心衰、射血分数中间值心衰和射血分数保留心衰,在射血分数降低心衰治疗中称ACEI或ARB或血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)+β受体阻滞剂+螺内酯为金三角方案，并推荐可耐受ACEI或ARB类药物，可直接用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)来替代[3]。ARNI其代表药物为沙库巴曲缬沙坦(Sacubitril/Valsartan，Sac/Val)，Sac/Val开启了治疗心力衰竭的新篇章。

Sac/Val通过抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统以抑制心肌重构，抑制嗜铬粒蛋白A(Chromogranin，CgA)表达以抑制心室重构，抑制转化生长因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)表达以减少心肌纤维化，从而发挥改善心功能作用。因此，Sac/Val在治疗心血管疾病中有重要的作用，现对Sac/Val治疗心力衰竭的作用机制及其应用进展进行综述。

1 ARNI的作用机制

1.1 抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统 心衰发生时，交感神经系统和肾素—血管紧张素—醛固酮系统的激活为代偿反应，通过增加水钠潴留、外周动脉血管收缩、心率及心肌收缩性来维持心脏射血量。交感神经活动增加导致肾脏入球小动脉收缩和流经肾小球的血流量减少，从而导致肾素由肾小球释放到入球小动脉中，也会激活肾小球上的β1-肾上腺素受体，进一步刺激肾素的释放[4]。血管紧张素原在肝脏中形成并且由肾素被转化为血管紧张素Ⅰ，血管紧张素转化酶将血管紧张素Ⅰ切开，形成2个含有八肽的血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ是一种强大的血管收缩剂。血管紧张素Ⅱ刺激血管紧张素Ⅱ受体1在肾上腺球状带释放醛固酮，这对心力衰竭的发生发展有重要影响[4]。缬沙坦是ARB类药物，阻断血管紧张素Ⅱ的生理作用，减少水钠潴留，延缓心衰的发生。动物实验表明口服Sac/Val在Sprague-Dawley大鼠中引起心房利钠肽呈剂量依赖性增加(由于脑啡肽酶抑制)，并在高血压双转基因大鼠中血压呈剂量依赖性降低。在一项由健康者参加的随机双盲试验中，其结果表明治疗与肾素浓度和活性以及血管紧张素Ⅱ的增加有关。一项随机、开放交叉研究中，纳入了56名健康成人，口服Sac/Val 400mg和Val 320mg具有相同的效果[几何平均比(0～∞)，90%可信区间：0.82～0.99][5]。以上动物实验及临床试验表明Sac/Val具有抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统作用。

1.2 抑制CgA表达 CgA是颗粒蛋白家族中研究最多的成员，而较短的功能性CgA肽片段对心肌细胞死亡，缺血再灌注损伤和心肌Ca2+处理具有保护作用，并且还有诱导血管生成的作用。蛋白质糖基化是重要的翻译后调控机制，最近发现CgA分子在衰竭的心肌中被高糖基化。与其他急性心力衰竭患者相比，急性心力衰竭合并CgA浓度偏低的患者死亡率增加。其他研究也证明，循环性CgA的浓度与心力衰竭疾病阶段同时增加。粒蛋白家族似乎影响心力衰竭的病理生理，而CgA糖基化过多可能直接与心力衰竭疾病的进展有关[6]。张净将60名扩张型心肌病合并心衰患者作为观察组，选取同期体健病人作为对照组，再将观察组随机双盲分为A、B两组，A 组给予培哚普利(起始2mg，口服，1次/d，逐渐增加剂量，直至目标剂量8mg，口服，1次/d)，B组给予沙库巴曲缬沙坦(诺欣妥25mg，口服，2次/d，每2周剂量倍增1次，直至目标剂量200mg，口服，2次/d，调整至最大耐受剂量后维持治疗直至3个月)，其试验结果是观察组CgA水平(291.96±165.64)mg/L明显高于对照组(49.39±12.70)mg/L(P<0.01)，又一次证明了CgA水平与心衰严重程度成正比；观察组经治疗后B组CgA水平(165.3±77.68)mg/L较A组(224.2±101.18)mg/L下降更明显(P<0.05)，证明了Sac/Val具有抑制CgA表达作用[7]。

1.3 抑制TGF-β表达 抑制心肌重塑的关键在于抑制心肌纤维化，其主要是由肌成纤维细胞的形成和细胞外基质分泌过多造成的[8]。细胞外基质由肌成纤维细胞分泌到组织间隙中，为心肌提供了结构支持作用，对受损心肌起着修复的作用[9-10]。正常的静态成纤维细胞通过TGF-β信号转导通路转化为肌成纤维细胞后，才有了产生细胞外基质和组织修复的能力，导致心脏纤维化并最终导致心力衰竭[11]。TGF-β通过促进心肌细胞凋亡和心肌肥大，进而导致心肌纤维化[12-14]。TGF-β结合成纤维细胞中的Ⅰ型和Ⅱ型受体以及TGF-β/Smad信号传导通路，启动了成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的过程。肌成纤维细胞一旦形成，不仅会分泌细胞外基质成分，还会分泌TGF-β、血管紧张素和内皮素-1，它们以循环的方式进一步增加了更多成纤维细胞的形成和细胞外基质沉积[15]。B型钠尿肽抑制TGF-β调控基因的表达[16]，Sac/Val通过增加B型钠尿肽水平来抑制TGF-β表达。在一项由链球菌素诱发的糖尿病合并心衰小鼠模型中评估ARNI作用和机制的动物试验中显示，Sac/Val组左心室纤维化面积的百分比明显低于对照组(P=0.003)和Val组(P=0.04)，说明使用Sac/Val治疗可显著抑制 TGF-βmRNA 在心脏组织中的表达[17]。

2 ARNI的应用进展

2.1 在射血分数降低心衰中的应用 PARADIGM-HF是一项随机双盲平行对照大型临床试验，其观察主要终点是发生心血管死亡或首次心力衰竭住院的时间，与依那普利组相比，Sac/Val组可明显降低心衰死亡率(危险比0.80，P<0.001)，降低心血管死亡率(危险比0.80，P<0.001)；因心衰住院的患者在 Sac/Val组和依那普利组各有537 名和658名(危险比0.79，P<0.001)。观察次要终点：从基线到8个月在堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)的临床分数的平均变化是Sac/Val组减少2.99分，依那普利组减少4.63分[组间差：1.64分(0.63～2.65分)，P=0.001][18-19]。总体说来，Sac/Val可改善射血分数降低心衰患者的死亡率和再住院率，明显改善预后。安全性上，Sac/Val组的低血压和非严重血管水肿患者比例较高，但肾损伤、高血糖和咳嗽的比例低于依那普利组。

2.2 在射血分数中间值心衰中的应用 在PARAGON-HF试验中，分组分析表明，妇女和射血分数中间值患者可以从Sac/Val治疗中获得更多好处[20]。一项荟萃分析结果为与ACEI和ARB相比，Sac/Val显著降低了射血分数中间值心衰和射血分数保留心衰患者住院率并且改善心功能，但是心血管死亡率和全因死亡率未显著降低。此外，NT-proBNP和LVEF未明显变化。在安全性方面，Sac/Val可能会增加低血压的风险，但血肌酐升高的发生率在Sac/Val低于ACEI和ARB[21]。

2.3 在射血分数保留心衰中的应用 PARAGON-HF试验旨在确定Sac/Val在慢性射血分数保留心衰患者的疗效和安全性。经过35个月的中位数随访后，与缬沙坦组相比，Sac/Val组的主要终点减少了13%(RR：0.87，95%CI：0.753～1.005，P=0.058)。但因心衰再住院率有所降低(RR：0.85，95%CI：0.72～1.00)，而对心血管死亡率没有发现任何益处。关于次要标准，Sac/Val组观察到生活质量和心力衰竭症状显著改善。低血压和神经性水肿的发病率较高，但高钾血症发生率较低[21]。与Val组相比，射血分数保留心衰患者中Sac/Val对LVEF的不同结果和不同治疗益处有所贡献，特别是在妇女和有症状的患者中，射血分数略有降低。PARAGON-HF试验结果表明，具有某些临床特征的射血分数保留心衰患者且没有经过循证治疗的患者，用Sac/Val治疗可能有益。然而，ARNI在射血分数保留心衰中的相关性仍未得到证实。因此，需要更多的分析和研究，以便更好了解这种异质种群[22]。

3 小结

Sac/Val主要用于心衰的治疗，通过抑制心肌重构和调节神经内分泌系统改善心功能，降低心衰死亡率和再住院率，改善生活质量，为家庭、社会和国家减轻了负担，是心衰患者的福音。同时，Sac/Val在治疗冠心病、高血压、心律失常等心血管疾病发挥着同样重要的作用，能够改善长期预后，安全性高且耐受性好，值得广泛应用。