欧洲泌尿外科学会2021版指南更新：帕博利珠单抗用于肾细胞癌的辅助治疗

朱国栋 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

非转移性高危肾细胞癌患者术后辅助治疗一直是一个备受泌尿外科及肿瘤科医师关注的问题。过去，多项基于络氨酸激酶抑制剂术后辅助治疗的临床研究均因无法有效提升患者的无疾病生存期(disease-free survival，DFS)而以失败告终。只有一项S-TRAC研究发现，舒尼替尼可用于高危肾细胞癌患者的术后辅助治疗，并提升患者的DFS，但该药并不能提升患者的总生存期(overall survival，OS)，因此舒尼替尼并未获得欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU)以及欧洲药品管理局的批准。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)是近年来兴起的恶性肿瘤新型免疫治疗药物，可增强机体对癌细胞的杀伤能力，已在晚期肾细胞癌患者中取得了良好的疗效。最新一项针对高危肾细胞癌患者术后辅助治疗的Ⅲ期临床试验(Keynote-564研究)证实，程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1，PD-1)的特异性抑制剂——帕博利珠单抗，与安慰剂相比，可显著延长接受根治性肾切除术后高危透明细胞型肾细胞癌患者的DFS。该文[BEDKE J，ALBIGES L，CAPITANIO U，et al.2021 Updated European Association of Urology Guidelines on the use of adjuvant pembrolizumab for renal cell carcinoma.Eur Urol，2021，14:S0302-2838(21)02198-9.]就研究设计、初步研究结果及对临床诊治指南的潜在指导价值进行分析与探讨。

Keynote-564研究是一项首次将ICIs用于高危肾细胞癌患者术后辅助治疗的Ⅲ期临床试验，该研究对比了帕博利珠单抗(200 mg，静脉给药，每3周用药1次，累计用药17个周期)与安慰剂对患者术后DFS及OS的影响。研究共纳入994例中、高危肾细胞癌患者，中位随访时间为24.1个月。初步研究发现，接受帕博利株单抗治疗患者的DFS明显高于接受安慰剂治疗组的患者，风险比为0.68；帕博利珠单抗组患者24个月DFS的生存率为77%，安慰剂组患者的24个月DFS的生存率为68%。目前该研究获得的OS数据也趋向于接受帕博利珠单抗治疗组，但与安慰剂相比，两组间的OS结果尚无统计学差异；考虑到随访时间较短，因此本研究的OS结果还有待进一步随访、分析。接受帕博利珠单抗治疗组与安慰剂治疗组患者3～5级不良反应的发生率分别为32.4%vs.17.7%；生活质量评分在两组之间差异并无统计学意义。EAU肾细胞癌指南编写委员会在认真评估Keynote-564研究的基础上，进行了指南的更新，建议高危透明细胞型肾细胞癌患者在接受根治性肾切除术后进行帕博利珠单抗辅助治疗，推荐等级为“弱推荐”。

点评：高危透明细胞型肾细胞癌患者，在接受根治性肾切除术后，是否应该接受辅助治疗，应该接受哪种药物进行治疗，这个话题长期以来困扰泌尿外科及肿瘤科医师。在分子靶向药物治疗时代，虽然S-TRAC研究拿到了DFS获益的阳性结果，该研究人群的OS并未获益，因此EAU指南并未进行推荐。随着免疫治疗时代的来临，特别是Keynote-564研究结果的问世，EAU肾细胞癌诊治指南立即对其进行了更新，推荐对高危透明细胞型肾细胞癌患者在接受根治性肾切除术后，辅助帕博利珠单抗进行治疗。究其原因可能为：①ICIs与络氨酸激酶抑制剂的治疗机理不同，研究发现ICIs对于非选择性转移性肾细胞癌人群进行治疗，其完全缓解率可达16%；②Keynote-564研究提示，帕博利珠单抗治疗组患者的OS存在获益趋势，但S-TRAC研究中并无OS获益趋势；③帕博利珠单抗比舒尼替尼治疗的耐受性更好，且并不影响患者的生活质量。另外，EAU指南之所以进行“弱等级”推荐，可能基于以下几点考虑：

①这些罹患高危肾细胞癌的人群，很大程度上通过接受手术治疗，就可以获得临床治愈，再接受辅助治疗，有时并非必要，而且会给患者带来潜在的毒副作用；②虽然接受帕博利珠单抗辅助治疗组患者的耐受性良好，但其3～5级不良反应的概率比安慰剂组高出14.7%(32.4%vs.17.7%)；③Keynote-564研究仍未获得最终的OS结果，其他ICIs的临床试验结果还不得而知。据此，EAU肾细胞癌指南编写委员会“弱推荐”帕博利珠单抗用于高危透明细胞型肾细胞癌患者的术后辅助治疗。