免疫检查点抑制剂治疗小细胞肺癌的研究进展△

陈向军，戚刚强，金发光

1西安市胸科医院重症医学二科，西安 710061

2空军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科，西安 710038

肺癌也称原发性支气管癌、原发性支气管肺癌。肺癌在恶性肿瘤中的发病率居第一位，是全球恶性肿瘤相关死亡最主要的原因。根据组织病理类型，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。小细胞肺癌在全部肺癌中占15%左右，每年新发小细胞肺癌患者约25万例[1]。小细胞肺癌具有恶性程度高、生长快、易转移等特点，成为临床治疗的难点[2-3]。目前免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的发现和研制给晚期非小细胞肺癌的治疗开辟了一条新的道路。然而ICI在小细胞肺癌的治疗中发挥怎样的疗效以及安全性如何，这是目前及将来的研究热点。本文对ICI治疗小细胞肺癌的疗效及免疫相关不良反应（immune-related adverse event，IrAE）的研究进展进行综述。

1 小细胞肺癌的治疗难点

目前临床中小细胞肺癌的一线治疗以化疗为主，一线经典全身化疗方案以依托泊苷+顺铂（EP）方案为代表，除此之外还有伊立替康+顺铂方案、托泊替康+顺铂方案、多柔比星+环磷酰胺+长春新碱（CAV）方案等。经典EP方案同步放疗患者的中位总生存期可达到16～24个月，而对于体质差或无法耐受同步放化疗的患者，可根据自身情况进行序贯放化疗，患者的中位总生存期可达14.0～19.7个月，5年生存率可达20%[2-3]。整体来说，传统化疗和放疗未能使患者获得较长的生存期，同时小细胞肺癌患者的5年生存率仍处于较低水平。多年来提高小细胞肺癌患者的生存率仍是临床工作和研究的难点。

2 应用于临床的ICI

ICI是抑制免疫检查点（immune checkpoint，IC）的单克隆抗体。ICI可以阻断T细胞负性共刺激信号通路，从而提高机体的抗肿瘤免疫应答，促进T细胞对肿瘤细胞的清除。目前主要应用于临床的ICI包括抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抗体[如伊匹单抗（Ipilimumab）]、抗程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抗体[如纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）]以及抗程序性死亡受体配体 1（programmed celldeath 1ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抗体[如阿特珠单抗（Atezolizumab）、德瓦鲁单抗（Durvalumab）、阿维鲁单抗（Avelumab）]等，随着靶向药物及免疫抑制剂在小细胞肺癌治疗中的应用越来越广泛，很多学者也加大了其研究力度[4-5]。

2.1 ICI在小细胞肺癌治疗中的研究进展

纳武利尤单抗是第一个被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于小细胞肺癌的ICI，目前小细胞肺癌的一线治疗方法为依托泊苷联合铂类双药化疗，但传统的治疗方案给患者带来的获益有限[6]。Ishii等[7]研究对小细胞肺癌患者的肿瘤样本进行全外显子测序，结果显示患者具有较高的突变负荷，且PD-L1高表达，患者能够对抗PD-L1抗体产生应答。抗PD-L1抗体阿特珠单抗在临床上对恶性肿瘤，特别是对表达PD-L1的肿瘤具有活性，阿特珠单抗显著提高了先前治疗过的小细胞肺癌患者的生存率。PD-L1在肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上的表达与非小细胞肺癌患者生存率的改善相关，提示PD-L1的表达可以预测阿特珠单抗获益[8]。该探索说明PD-L1高表达的小细胞肺癌患者对阿特珠单抗治疗是可能获益的。Horn等[9]进行了一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，评估阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷在未接受过治疗的小细胞肺癌患者中的作用。所有患者被随机按1∶1的比例分配，分别接受卡铂、依托泊苷联合阿特珠单抗或安慰剂治疗，每个观察周期为21天，每组患者按照预定方案接受阿特珠单抗或安慰剂治疗，直到出现不可接受的不良反应。研究的两个主要终点是意向治疗人群中研究者评估的无进展生存期和总生存期。结果显示，共201例患者被分配到阿特珠单抗组，202例患者被分配到安慰剂组。阿特珠单抗组和安慰剂组患者的中位总生存期分别为12.3个月和10.3个月，中位无进展生存期分别为5.2个月和4.3个月。阿特珠单抗组与安慰剂组患者的安全性一致，并未发现新的不良反应。研究的最终结论：在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中，阿特珠单抗联合化疗较单纯化疗可显著延长患者的总生存期和无进展生存期。Pacheco和Bunn[10]的一项随机临床试验比较了依托泊苷联合卡铂及安慰剂方案与依托泊苷联合卡铂及阿特珠单抗方案治疗小细胞肺癌的疗效，结果显示，使用阿特珠单抗的患者无进展生存期和总生存期均更长。这些临床试验结果改变了几十年来对小细胞肺癌的传统治疗。

2.2 ICI治疗小细胞肺癌的IrAE

目前有关小细胞肺癌患者的IrAE仍有待研究。随着免疫抑制剂在小细胞肺癌治疗中的广泛应用，其带来的IrAE也受到越来越多专家的重视。免疫抑制剂相关的不良反应包括IrAE和输注反应，还包括可能发生的脱靶反应。IrAE主要体现为皮肤黏膜毒性、内分泌异常、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺部毒性以及心脏疾病风险增加。较为少见的是神经毒性、血液毒性、肾脏毒性、心脏毒性、眼毒性等。常见及较严重的3～4级肺部毒性主要发生在驱动基因突变阳性的小细胞肺癌患者接受ICI联合分子靶向治疗时。PD-1或PD-L1抑制剂使用时会有10%～15%的肺癌患者出现3～5级IrAE，其中肺部毒性占5%～10%[11]。虽然在免疫抑制剂治疗过程中免疫相关性肺炎的发生率较低，但免疫相关性肺炎一旦发生可能是致命的[12]。CheckMate 032研究分析了纳武利尤单抗单药治疗小细胞肺癌的不良反应，结果发现，接受纳武利尤单抗治疗后约55%的患者发生不良反应，11.9%的患者报告了3～4级不良反应，该研究报道了大多数的IrAE，包括皮肤反应（21.1%）、内分泌异常（9.2%）、胃肠道毒性（6.4%）、肝脏毒性（4.6%）、肺部毒性（1.8%）、肾脏毒性（0.9%）、输注引起的不良反应（3.7%）[13]。帕博利珠单抗治疗小细胞肺癌的临床研究KEYNOTE-028中，患者的总IrAE发生率约为66.7%，最常见的不良反应包括关节痛（16.7%）、乏力（16.7%）、皮疹（16.7%）、腹泻（12.5%）和疲劳（12.5%）。其中2例患者经历过治疗相关3～5级不良事件（1例患者3级胆红素升高，1例患者5级结肠炎/肠缺血）[14]。

2.3 ICI在小细胞肺癌治疗中相关不良反应的案例报道

Liang等[15]发表了关于应用PD-1抑制剂治疗小细胞肺癌后发生严重免疫相关性肺炎的案例报道，1例44岁既往无吸烟史的女性，诊断为小细胞肺癌（T2N1M0），既往无肺部疾病史，无自身免疫性疾病，无器官移植病史，既往未接受过特殊药物治疗。基因分析显示，未见任何基因突变；免疫组化染色结果显示，肿瘤组织中PD-L1表达低于1%。该患者接受2个疗程的一线化疗，化疗方案为依托泊苷（100 mg/m2，第1～3天）+顺铂（100 mg/m2，第1天），3周为1个疗程。2个疗程的化疗后患者出现干咳、呼吸困难，患者新出现纵隔淋巴结肿大及上腔静脉阻塞症状。随后患者接受了胸部放疗，放疗后进行了2个疗程的化疗，化疗方案为伊立替康（120 mg/m2，第1、8天）+卡铂[曲线下面积（area under the curve，AUC）为5 mg（/ml·min），第1天]，每3周进行1次二线化疗，化疗后该患者症状明显缓解。在二线化疗约2个月后，患者再次出现干咳、气短症状，胸部CT检查显示：双肺出现新发斑片状阴影，右侧胸腔少量积液，无新发肺部肿瘤占位，患者未出现低氧血症，痰及血液标本细菌学检查均不支持细菌性肺炎。通过电子支气管镜检查未见肿瘤进展。结合患者临床表现和放疗史，最后诊断为放射性肺炎，在系统的类固醇治疗后患者干咳、气短症状较前好转。治疗后放射性肺炎症状缓解后3个月余，患者肺癌明显进展，包括全身多处骨、锁骨上淋巴结转移。三线化疗方案：白蛋白结合型紫杉醇（200 mg，第1、8天），3周为1个疗程，化疗后肿瘤无明显抑制，接下来使用阿特珠单抗（1200 mg，第1天），3周为1个疗程，随后对淋巴结和骨进行局部放疗。阿特珠单抗治疗6个疗程后出现肝脏及脑转移。然后使用纳武利尤单抗（240 mg，第1天），2周为1个疗程，纳武利尤单抗使用1周后患者出现干咳、发热症状，复查CT显示：双肺新发不均一阴影，右侧胸腔再次出现少量积液。通过血液及痰液检查排除病原体引发肺炎的可能，最终确诊为2级免疫相关性肺炎。明确诊断后给予甲强龙（2 mg/kg，5天）治疗，治疗后患者仍有发热、干咳且合并低氧血症，经过多学科讨论后再次静脉给予甲强龙（2 mg/kg），但症状并未减轻，仍存在低氧血症，与此同时，患者检查出克雷伯菌感染，给予敏感性抗生素后症状并未缓解。患者继续接受甲强龙、免疫抑制剂英夫利昔单抗（Infliximab）（5 mg/kg）、霉酚酸酯（1 g，2次/天）、静脉注射免疫球蛋白（2 g/kg，5天）联合治疗，通过上述治疗后，患者发热、干咳、呼吸困难症状显著缓解，血氧饱和度恢复至正常水平，肺部炎症也明显好转。

2.4 ICI在小细胞肺癌治疗中相关不良反应的思考

从上述案例报道中可以看出，首先，小细胞肺癌患者在接受传统化疗后疾病仍然进展，阿特珠单抗治疗过程中疾病在一段时间内得到控制，纳武利尤单抗、阿特珠单抗为传统治疗后进展期小细胞肺癌的治疗和控制开辟了新的思路。其次，小细胞肺癌患者在接受放疗后出现放射性肺炎，经过治疗后放射性肺炎得以缓解，后续使用阿特珠单抗、纳武利尤单抗治疗后出现免疫相关性肺炎，放疗后出现放射性肺炎的患者在后期接受免疫相关治疗，其出现免疫相关性肺炎的概率是否会大大增加，有待于进一步研究。Liu等[16]报道了肺鳞状细胞癌患者接受纳武利尤单抗、阿特珠单抗治疗后出现肺炎和心肌炎的案例，序贯使用两种ICI治疗肺癌是否会增加免疫相关性肺炎的发生仍有待讨论，治疗过程中暴露出的一系列问题有待于进一步的观察和研究。

3 小结与展望

在小细胞肺癌的治疗过程中，ICI是一把双刃剑，如何发挥其最大疗效，避免ICI治疗过程中的不良反应或将不良反应降至最低，如何平衡ICI和靶向治疗药物、传统放化疗之间的关系，ICI治疗小细胞肺癌与非小细胞肺癌患者的IrAE严重程度是否存在差异，这些都是临床工作者需要长期研究的课题。未来会有越来越多的临床试验和基础研究为优化小细胞肺癌的治疗提供更多证据。