恶性食管瘘治疗现状的研究

孟 雪，吴婷婷，肖 毓，谭榜宪

（川北医学院附属医院肿瘤科，四川 南充 637000）

食管（esophagus）由胚胎前原肠发育而来，与周围组织关系密切，分隔它们的唯一结构是周围疏松的结缔组织。食管瘘分为先天性及后天性，先天性食管瘘多认为是胚胎前原肠发育异常引起的消化道畸形，而后天性食管瘘可由外伤、结核、肿瘤等原因引起，少部分为医源性。后天性食管瘘多为恶性，主要由恶性肿瘤浸润所致，也可能因为手术、放疗、化疗、激光治疗或支架置入而发生。部分早期的恶性食管瘘患者可无明显症状，随着病情进展，患者逐渐出现进食呛咳、声嘶、发热、咳嗽及咳脓痰等表现，病程末期多表现为难以控制的感染、全身多器官衰竭。有报道显示[1]，食管瘘患者的中位生存时间为11.00个月，术后中位生存时间仅为3.63个月，死亡率极高。对于不同位置、不同大小的食管瘘选择最佳的治疗方式对提高患者的生存时间、生活质量是非常重要的。本文就恶性食管瘘的发病机制、诊断标准、治疗方法作一综述，以期为临床治疗恶性食管瘘提供参考依据。

1 发病机制

食管为前后扁平的肌性管状器官，上端于第6颈椎下缘平面与咽相接，下段约平第11 胸椎左侧与贲门相接，全长约25 cm。气管位居食管前方，起于环状软骨下缘，经颈部正中下行入胸腔，全长约10 cm。食管、气管与邻近的大血管、淋巴结、胸导管、迷走神经等共同位于纵隔内。当食管、气管或纵隔内发生恶性肿瘤时，其无限增殖、局部浸润和广泛播散的特性均是恶性食管瘘发病的基础。癌症往往开始于食管、气管内面的粘膜，不断生长浸润至肌层、外膜、邻近组织，并可发生淋巴结转移[2]。一方面，在恶性肿瘤的自然发展过程中，可由于肿瘤的直接侵犯破坏正常食管管壁导致直接穿孔，或肿瘤组织恶性增殖、转移淋巴结压迫导致食管组织局部缺血及有毒代谢物累积，从而导致管壁坏死穿孔。另一方面，有研究表明[3,4]，恶性肿瘤相关的治疗也可能促使食管瘘的发生，比如化学治疗、放射治疗、外科手术治疗、抗血管生成疗法等过程中，肿瘤的缩小与正常组织的修复不平衡。当食管瘘发生后，食物可经瘘口进入与其相通的纵隔、胸腔、气管及支气管、肺和血管等部位，从而诱发该部位的感染，这种持续感染极易发展成为纵隔脓肿、肺脓肿、全身脓毒血症、感染性休克及全身多器官功能衰竭，最终导致死亡。

2 诊断标准

恶性食管瘘往往发生于食管癌、肺癌及其他下咽部恶性肿瘤、纵隔肿瘤患者中，其诊断依赖于临床表现、影像学检查及内镜检查。部分恶性食管瘘患者早期往往无特异性临床表现，临床上易被忽视而导致漏诊或误诊。典型的临床表现为吞咽或进食时出现阵发性呛咳，由于食物、消化液等通过瘘道进入纵隔、胸腔、肺内等部位，病程中出现发热、咳嗽、咳脓痰、胸痛、呼吸困难等一系列与吸入性肺炎、相同部位的反复感染及不明原因的胸腔积液相关的临床表现。同时，患者由于进食困难、恶性肿瘤的过度消耗，容易发展成为营养不良、恶病质。一旦怀疑患者可能出现食管瘘，需经过辅助检查确诊。食管X 线造影可以连续、动态的监测到造影剂经瘘口穿过瘘管进入肺或纵隔等部位内，并清楚地显示出瘘口位置、大小和形状[5]，对诊断恶性食管瘘具有重要作用。但不是所有的造影剂都能用于诊断食管瘘，当怀疑可能发生食管瘘时，常采用碘佛醇或泛影葡胺，禁用硫酸钡。无论何种造影剂，都有可能加重患者呛咳症状，增加患者肺部感染的风险。口服硫酸钡更会使钡剂沉积于肺内而加剧肺部感染，进一步出现致死性坠积性肺炎[6]。多层螺旋CT（MSCT）也已用于食管瘘的诊断，具有操作简单、创伤性小、无刺激性的优点，可从三维角度观察食管、气管和周围组织的情况，也能清楚地显示肺部感染部位、严重程度及判断有无肺部转移以及其他病变等，弥补了上消化道造影的不足[7]。内镜检查也广泛应用于食管瘘的临床诊断，可通过内窥镜直接辨认瘘口、确定病变的深度以及是否对周围组织器官造成侵袭等情况，其更大的优点是可通过内镜辅助操作治疗食管瘘。

3 治疗方法

恶性食管瘘预后较差，大多数患者死于感染和营养不良，治疗目的是缓解症状和维持生活质量。在大多数情况下，治疗是个体化的，一方面是保证患者足够的营养支持，另一方面是封堵瘘口。这两个因素相辅相成，既要避免持续的感染加重机体损耗，也要避免患者因为长期不能进食导致机体免疫力降低，从而难以控制感染。

3.1 营养支持治疗 由于恶性肿瘤本身的过度消耗、肿瘤浸润食管壁导致食管弹性和扩张能力下降、肿瘤压迫神经或气管导致进食困难等原因，患者确诊时大多已存在慢性营养不良，加之化疗、放疗等抗肿瘤治疗带来的胃肠道不良反应，恶性肿瘤患者营养状况更差[8]。当患者发生恶性食管瘘时，因为其长期禁食、严重感染、发热、应激等进一步导致代谢紊乱和内环境失衡，因此给予患者适当的营养支持，既可加速瘘口的愈合，也能避免严重并发症，降低死亡风险[9]。营养支持治疗分为肠内营养（EN）和肠外营养（PN）两种方式。EN 是指通过口服或管饲等途径为机体提供能量和营养物质，经胃肠道消化吸收后满足机体代谢需要。目前恶性食管瘘患者肠内营养治疗方式包括鼻胃管、鼻肠管、胃造瘘、肠造瘘等方式。有研究指出[10]，相比单独使用鼻肠管或鼻胃管，鼻肠管及鼻胃管的联合应用具有更大的优越性，联合置管不仅能提高插管的成功率，也可有效减少置管中恶心呕吐、置管后肺部感染及鼻黏膜出血等不良反应。PN 是指通过静脉途径提供完全营养素，可选择周围静脉或中心静脉。周围静脉是老年患者短期肠外营养的首选，但需注意预防浅静脉炎；经皮穿刺中心静脉置管适合危重症患者，锁骨下静脉是首选；经外周置入中心静脉导管因其穿刺风险低、感染并发症少的特点成为PN 输注的主要途径。当患者肠道功能正常时，首先推荐行EN，相比于PN，EN 提供的营养物质更为丰富，符合人体正常的消化过程，且能保护肠黏膜功能，减少肠源性感染，同时增加内脏血流，减轻心脏负荷，减少并发症的发生。此外，EN还能降低技术难度，减轻患者的经济负担[11]。

3.2 微创治疗

3.2.1 内镜下支架置入治疗 食管支架在恶性食管瘘的治疗中应用广泛，根据材料不同主要分为硅胶支架、聚酯塑料支架、自膨式金属支架（self-expandable metallic stents，SEMS）3 类[12]，此外药物支架及可降解支架也是目前研究的热点。SEMS 按结构不同有4种类型，分别是Z 型支架、wallstent 支架、防反流金属支架和记忆金属支架，国内目前主要应用镍钛记忆合金支架及Z 型不锈钢支架。对于无法手术治疗的恶性食管瘘而言，SEMS 明显优于硬质塑料假体，并且覆膜SEMS 比未覆膜的SEMS 更受欢迎，这是因为其不仅能有效封堵瘘口，减少消化液对瘘口的腐蚀，更能降低肿瘤植入率，减少因为肿瘤、肉芽组织的生长堵塞支架，降低支架置入术后管腔狭窄的概率。支架置入引起的多种并发症已有报道，主要表现为胸痛、出血、感染、穿孔、支架移位、再狭窄等[13]。它们与肿瘤的位置和直径、肿瘤的血供、支架的直径和长度、同期放化疗的使用有关。尽管存在相当大的并发症，SEMS 的放置仍能提供足够的短期缓解时间。有研究报道[14]，食管上部狭窄是最初临床失败和支架通畅率降低的独立预测因子，最初临床失败则是较短生存期的独立预测因子。

3.2.2 内镜下生物蛋白胶治疗 医用生物蛋白胶由主体和催化剂两部分组成，主要成分为凝血酶原、纤维蛋白原和稳定剂，具有固化迅速、胶接强度大、局部刺激少和抗菌能力强的特点[15]。医用生物蛋白胶封堵瘘口的机制与人体凝血过程相似，使用前预先将主体胶溶液和催化剂溶液均匀混合，当喷洒或滴注在创面上时，生物蛋白胶会立即凝结，堵塞瘘口，从而缓解症状。然而，此方法更适用于较小的瘘口（＜5 mm），并且对瘘口的清洁度要求较高，当瘘口过大或者合并局部感染时，生物蛋白胶治疗效果欠佳，可能需要二次手术治疗[16]。

3.2.3 内镜下钛夹治疗 内镜下钛夹夹闭瘘口也是一种安全有效且花费低廉的治疗方法[17]。传统的钛夹由钛丝合金制成，主要通过机械力夹闭瘘口。此种方法可以在治疗时通过内镜看到瘘口大小，方便在必要时放置胃管引流或放置空肠营养管供肠内营养及促进胃肠道功能的恢复。不过当瘘口过大、粘膜质脆、瘘口周围组织伴有糜烂或溃疡时，不宜使用钛夹治疗。目前，一种改良的超范围夹闭系统（overthe-scope clips，OTSCs）已在临床上开始使用，与传统钛夹相比，OTSCs 具有更大的翼展、咬合力及对瘘口的封堵定位更为精准等优点。Fahndrich M 等[18]研究已报道了OTSCs 在治疗胃肠道出血、穿孔、瘘管闭合等疾病的安全性和有效性。Mahesh KG 等[19]研究发现，由美国阿波诺斯医疗公司推出的一款名为Padlock Clip 的新型OTSCs 在使用时更为方便，其在使用时不需要占据内窥镜工作通道，夹子释放后可以从多角度挤压、闭合瘘口。尤其是对于合并冠心病等需要长期抗血小板治疗的患者而言，在使用Padlock Clip 不久后可恢复抗血小板治疗，并且消化道出血的风险极低[20]。

3.2.4 内镜下新型材料封堵治疗 聚羟基乙酸（polyglycolic acid，PGA）薄膜是一种医用生物可吸收高分子材料，具有优异的可生物降解性、良好的组织相容性，并且可促进成纤维细胞的增殖[21]。Matsuura N 等[22]报告1例使用PGA 薄膜成功封闭胸中段食管鳞癌伴难治性食管瘘的患者，该患者经保守治疗和4 次内窥镜夹闭治疗均无效，随后于内镜直视下向瘘口内置入PGA 薄膜，用纤维蛋白胶填充缝隙，然后用钛夹闭合瘘管，术后第5 天可见瘘口内充满肉芽组织，并开始经口进食，患者术后1个月CT 检查未发现瘘管和肺气肿。Sharma M 等[23]也报道1例使用PGA 薄膜成功封闭食道切除术后难治性食道肺瘘的患者。氰基丙烯酸酯是一种医用黏合剂，主要成分是长链酯单体，通过阴离子快速聚合发挥其强黏结作用。Fernandez-Urien I 等[24]报道1例经气管注入氰基丙烯酸酯成功治疗恶性食管气管瘘的患者。Davydov M 等[25]也报道1例使用心脏病封堵器成功治疗气管食管瘘的患者，但该患者9 月后因脑转移去世。目前国内外关于上述材料治疗恶性食管瘘的研究较少，多为个案报道，但也为恶性食管瘘的治疗提供了更多的选择。

3.3 手术治疗 对于瘘口较大的恶性食管瘘，经评估后患者能耐受手术且有可能进行根治性切除时，建议患者早期行手术治疗。此种外科治疗的目标是彻底切除原发灶和邻近的累及组织，尽量扩大淋巴结清扫范围。Teixeira S 等[26]研究发现，食管癌合并瘘管的联合切除可以降低死亡率。在不能进行完整手术切除时，患者可选择行软组织瓣膜瘘修补术、食管旷置及旁路术、搭桥手术、直接瘘切除修补术、瘘切除气管食管重建术等治疗。软组织瓣膜修补术主要适用于瘘口周围存在感染或严重水肿时，目前国内外文献报道较多的用于瘘口修补的软组织瓣膜是筋膜和肌肉瓣膜，主要是带蒂前锯肌、肋间肌、背阔肌、前臂筋膜等[27,28]。Farid M 等[29]曾报道1例使用带蒂心包补片成功治疗食管癌放化疗后食管气管瘘的患者，该患者由于放化疗的影响，瘘口局部血供差，且严重的纤维化形成增加了感染的易感性，使得瘘口愈合时间长，此时带蒂心包补片可能是最好的选择，因为它能提供足够的血液灌注，且具有良好的顺应性。食管旷置及旁路术的基本原则是解除恶性食管瘘的吞咽困难，维持梗阻段食管段的引流[30]。各种食管旷置和旁路手术已被报道，但该类手术方式风险极高，一般不建议患者在生存期有限的姑息性情况下进行此类手术。

4 总结

恶性食管瘘是发生在各种胸部肿瘤、颈部肿瘤的致命并发症，所有形式的治疗都只是为了缓解症状，旨在改善患者生活质量，降低持续性异物吸入引起的感染风险。大部分患者由于一般情况差无法接受根治性手术治疗，支架置入治疗是另一种选择，有时也是缓解症状的一种更好的方式。其他非根治性手术、非支架治疗包括软组织瓣膜瘘修补术、食管旷置及旁路术、搭桥手术、钛夹夹闭、内镜下医用材料封堵等也可能是治疗恶性食管瘘的有效方法。同时，营养支持治疗是促进患者恢复、预防和减少并发症的重要措施，根据患者个体差异制订合适的营养支持治疗方案具有重要作用。