肠道菌群对恶性肿瘤进展及治疗的影响

杜 欢，范觐嘉，范 密，牛婷婷，杜小波

（1.川北医学院临床医学系，四川 南充 637000；2.电子科技大学附属绵阳医院肿瘤科，四川 绵阳 621000）

人体肠道菌群（intestinal flora）有超1000 种微生物，总数超过100 万亿，包括细菌、病毒和真菌等，其中细菌占绝大部分，这些微生物构成了复杂的微生物生态系统[1]。肠道菌群不仅参与了如维生素、氨基酸的合成，营养物质的代谢及矿物元素的吸收等人体多种生理活动[2]，而且肠道共生菌可促进肠黏膜相关淋巴组织发育成熟、产生免疫应答，从而增强肠黏膜屏障功能，维持胃肠道功能的稳定，抵御外来细菌侵袭[3]。肠道菌群还可通过各种信号通路或代谢产物影响胃肠道或大脑功能[4]。因此，肠道菌群的平衡对人体的健康十分重要。但肠道菌群的组成与宿主的饮食、生活习惯及基因相关，个体间差异大，不同机体维持肠道稳态及致癌的机制也不同。有研究显示[5]，肠道菌群失调可通过激活肿瘤细胞因子、改变肠道微环境、影响基因组稳定等途径促进肿瘤的发生与进展。2020年全世界新增癌症病例1930万例，近1000 万例癌症患者死亡。癌症已成为威胁人类健康的重要原因[6]。近年来，恶性肿瘤发病率及死亡率逐年增高，但目前对于大部分肿瘤，仍无十分有效的治疗措施。因此，全面了解肿瘤与肠道菌群的相互影响，有助于后续对肿瘤治疗的研究，现将肠道菌群对结直肠肿瘤、胃癌、女性生殖道及乳腺恶性肿瘤、肝癌、化疗药物及放疗效果的影响综述如下。

1 肠道菌群对结直肠肿瘤的影响

结直肠癌是最常见的消化道肿瘤之一，近年来发病率逐年上升[7]。该病病因复杂，目前已知相关因素有吸烟、高脂饮食、遗传、免疫和内分泌等[8]，但具体的病因和发病机制仍不完全明确。肠道菌群作为肿瘤微环境的一部分，参与了大部分消化道恶性肿瘤的发生。结直肠癌患者基因组学研究显示[9]，其标本的微生物丰度明显较正常人升高。双歧杆菌、乳酸杆菌和产丁酸盐的菌种，有保护肠黏膜、抗炎及抑癌的作用，但富集的拟杆菌属、双歧杆菌和大肠埃希菌等微生物却会增加CRC 发生的风险[10]。

肠道菌群对肿瘤的影响主要经以下几种方式产生：①肠道菌群失调通过免疫应答参与肿瘤的形成，如肿瘤内的炎症环境通过激活STAT3HE 和NF-κB信号传导，上调细胞周期驱动基因，促进癌症发展；还可通过引起慢性炎症，进而产生氧化应激，使上皮细胞DNA 损伤，逐渐累积导致肠上皮细胞癌变[11]；②肠道菌群通过基因毒性反应影响结直肠癌的发生发展[12]。如Sears CL 等[13]认为脆弱拟杆菌等可致肠道菌群重构，导致基因毒性反应和炎症反应，促进肠上皮细胞增生或异型增生，最终导致肿瘤发生；而Tjalsma H 等[14]认为肠道致病菌是通过产生基因毒素，诱发炎症，改变肠道微环境，导致肿瘤相关菌群丰度增加，进而促进肿瘤发生；此外，生活习惯、年龄、代谢和抗生素的使用等机体环境改变，都会造成肠道内菌群改变、菌群异位，导致细胞癌变；③肠道菌群通过其代谢产物影响结直肠癌的进程。肠道菌群代谢所产生的氨类、胺类及硫化氢等化合物，可通过组织细胞慢性炎症和DNA 损伤参与结直肠癌的发生发展[15]；而枯草芽孢杆菌、酪酸梭状芽孢杆等益生菌，以及丙酸酯、丁酸酯等代谢物在抑制炎症和细胞癌变过程中起到重要作用，说明肠道菌群及其代谢产物同时具有抗炎和抗癌双重作用[16]。

目前，结直肠癌主要的检测方法是结肠镜、肿瘤标志物、大便隐血实验等；但近年来也有学者提出将肠道微生物作为结直肠癌的筛查方法[17]。Xie YH 等[18]发现大便中的共生梭菌可作为结直肠癌检测的有效方法之一，且某些病毒也能通过影响肠道的稳态来促进肿瘤的发生；但因检测技术、地域人群差异等因素影响，通过微生物来检测结直肠肿瘤仍未成熟，有待进一步研究。

2 肠道菌群对胃癌的影响

肠道菌群失调与胃癌的关系密切。流行病学调查显示[19]，全球每年新诊断的胃癌病例中有79%与幽门螺杆菌感染相关。从非萎缩性胃炎、肠化生，到胃癌，患者肠道中的微生物多样性显著减少，菌属丰富度明显降低[20]。同时链球菌、奈瑟菌、嗜血杆菌、卟啉单胞菌和普氏菌的数量显著减少；但肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌以及肠球菌、乳杆菌等却大量增加[21]。

肠道菌群可产生特定毒素及相关毒力因子，通过诱导胃肠黏膜细胞DNA 损伤、增强炎症反应、抑制宿主抗肿瘤免疫等促进胃癌发生发展[22，23]。肠道菌群也可通过产生胆汁酸、多胺、短链脂肪酸等代谢产物，从多方面促进胃癌发生发展。胆汁反流是胃癌发生的重要危险因素，胆汁酸的细胞毒性作用是损伤胃肠黏膜及诱发肿瘤的主要原因。此外，次级胆汁酸还可作为强信号分子参与调控胃癌的进程[24，25]。肠道菌群参与形成的胃肠免疫屏障是调节宿主免疫的关键因素，后者在机体抗肿瘤过程中具有重要作用[26]。

3 肠道菌群对女性生殖道恶性肿瘤及乳腺癌的影响

近年来，随着人口老龄化和生活方式的改变，妇科恶性肿瘤的发病率逐渐上升，并趋于年轻化，严重威胁女性健康[27]。研究发现[28]，妇科肿瘤患者经手术、放疗和化疗后，体内的肠道菌群会发生改变。宫颈癌患者的群落结构群体间变异的beta 多样性分析显示，癌症患者的肠道微生物群和健康人群间有明显差异，宫颈癌患者肠道中变形菌门的比例明显增高。变形菌门、志贺菌及罗斯菌可能成为宫颈癌潜在的生物标志物[29]；而Sims TT 等[30]研究发现，普氏菌、卟啉单胞菌属和小杆菌属在宫颈癌患者肠道中富集，而拟杆菌属、Alistipes 等在健康者的肠道中富集。

子宫内膜癌发病率居世界女性恶性肿瘤的第6位，且相关的诱因较多。目前已明确相关的因素有肥胖、雌激素水平、高血压、胰岛素抵抗、月经情况等[31]；而肠道菌群失调会导致肥胖[32]，肥胖患者的拟杆菌门丰度较低，放线菌门丰度较高，且肥胖患者的肠道菌群多样性普遍减少，这提示肠道菌群与子宫内膜癌可能也有某种联系。

卵巢癌患者在所有妇科肿瘤患者中生存率最低，严重威胁女性健康。卵巢癌在发病初期即有显著的肠道症状，如腹痛、腹胀、便秘、消化不良等，并且卵巢癌患者治疗过程中的胃肠道症状也十分突出，说明卵巢癌患者可能发生了明显的肠道菌群改变[33]。Zhou B 等[34]研究发现，卵巢癌患者病理组织中的菌群多样性减少、丰度降低，而变形菌门和厚壁菌门的比例增加，表明肠道菌群可能确实在卵巢癌的发生发展中起重要作用。

研究发现，肠道菌群多样性较高的个体患乳腺癌风险较低[35]，而长期应用抗生素使HER-2/neu 转基因小鼠的乳腺癌发生率上升3 倍，其原因可能是肠道菌群的多样性影响体内雌激素的水平，进而促进了肿瘤的发生发展[36]。由此可见，肠道菌群可能在乳腺癌的的发生发展中发挥重要作用。

4 肠道菌群对肝癌的影响

肠道菌群在肝细胞癌的进展中起着至关重要的作用。肝脏是受到肠道菌群影响的第1个下游器官。因此，肠道菌群及其代谢产物，会对肝脏产生重要影响[37]。研究表明，低剂量抗生素或肠粘膜损伤引起的肠道菌群失调可进一步加速肝癌的进程[38]，这主要通过IL-6 的过度表达，NF-κB 的活化、STAT3 的磷酸化等途径实现[39]。Dapito DH 等[40]认为肠道菌群失调加速肝癌的机制由慢性炎症引发鞭毛蛋白、肽聚糖和LPS，并激活TLR4 信号通路，使癌细胞免于凋亡；而通过服用益生菌改变肠道菌群可以改善上述情况[41，42]。黄曲霉毒素是由真菌产生的代谢产物，可产生强烈的肝致癌作用。而近来一些研究发现，口服鼠李糖乳杆菌和弗氏丙酸杆菌可以减少，甚至避免黄曲霉毒素的吸收，可能成为肝癌治疗的新方向[43]。

5 肠道菌群对化疗药物疗效的影响

化疗是目前多种肿瘤的一线标准治疗，但患者在治疗的过程中经常会出现不同程度的耐药性，而目前耐药的原因尚未完全明确。有研究表明，肠道菌群在化疗期间会发生变化，可能会影响卵巢癌化疗的有效性[44]。肠道菌群对结直肠癌化疗的影响主要表现为提高或降低化疗疗效，介导耐药或毒性反应[45]。肠道菌群的代谢和媒介作用是影响化疗疗效及相关不良反应的重要因素。环磷酰胺等烷化剂可导致小肠上皮屏障破坏，乳酸菌和肠球菌丰度降低，刺激免疫反应，致辅助性T 细胞和记忆性T 细胞显著增加，有助于刺激T 细胞发生抗癌免疫应答，抑制肿瘤生长。环磷酰胺还可诱导肠道革兰阳性菌的易位，通过提供以pTh17 为主的免疫环境，增强抗肿瘤免疫反应，提高环磷酰胺的疗效[46]。

Wang Y 等[47]认为口服含嗜酸杆菌和双歧杆菌的益生菌，可预防由顺铂引起的肠道毒性，这可能是因为肠道菌群阻断组织中活性氧自由基（ROS）的生成，从而减轻顺铂毒性。在无菌小鼠模型中，顺铂的抗肿瘤疗效显著降低，但用嗜酸乳杆菌联合顺铂进行治疗时，其抗肿瘤疗效及小鼠存活率均明显提高；进一步的研究表明，嗜酸乳杆菌可上调IFN-r 和GZMB 的表达，进而增强顺铂的抗肿瘤作用。并且，肠道菌群多样性的降低会抑制肿瘤微环境中活性氧的产生，从而降低奥沙利铂等化疗药物的疗效[48]。Frank M 等[49]发现甲氨蝶呤的肠道毒性一部分是由于免疫受体TRL4 的激活引起，而该受体的激活因子之一即微生物产物。

伊立替康是一种用于结直肠癌治疗的静脉注射化疗药物，可引起明显的肠道毒性和腹泻，通过临床试验发现使用益生菌后可降低由伊立替康引起的腹泻发生率[50]。因此推测伊立替康引起的腹泻可能与肠道菌群结构改变密切相关。Yu T 等[51]研究发现，结直肠癌化疗后复发的患者肿瘤组织中具核梭杆菌（Fn）富集，并与肿瘤临床病理学特征相关，提示Fn可能与结直肠癌化疗耐药有关。

6 肠道菌群对放疗的影响

放疗与肿瘤患者的肠道菌群变化密切相关，放射线在影响肠道内菌群分布的同时，菌群本身也对肠道组织的放射敏感性有一定的调节作用。放疗可直接损伤肿瘤细胞DNA，并且也能通过产生的ROS间接破坏肿瘤DNA。放疗会使肿瘤患者的肠道菌群发生改变，肠道中厚壁菌门和拟杆菌门的多样性减少，变形菌门增加，诱导胃肠黏膜分泌白介素-1β，进而造成结肠损伤[52]。放疗还能通过诱导肠道隐窝细胞凋亡，破坏肠道屏障，改变肠道微生物组成[53]，引起口腔黏膜炎和肠道疾病。80%的宫颈癌患者在放疗期间出现肠道症状，包括腹痛、腹泻、腹胀等，约50%的宫颈癌患者会出现慢性放射性肠炎[54]。

近期研究表明[55]，益生菌制剂可能有助于预防辐射诱发的肠道疾病，如嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、干酪乳杆菌等益生菌，可减少严重放射性肠炎的发生率。Sharma P 等[56]也发现，在头颈肿瘤患者放疗过程中使用乳酸菌可降低放射性黏膜炎的发生率，提升患者的治疗完成率。这些研究均提示在肿瘤放疗期间调节菌群分布可以改善放疗相关不良反应。

7 总结

肠道微生物已被证明对肿瘤的发生发展及治疗过程具有重要作用。尽管在不同肿瘤中的确切影响仍有待进一步研究，但可以明确的是肠道微生物稳态是人体健康的重要组成部分。虽然肠道微生物对肿瘤的影响在近年来才开始收到研究者的关注，但这可能对未来探索肿瘤相关研究有重要意义，并且为肿瘤的预防及诊疗提供新的思路和方法。