小而密低密度脂蛋白胆固醇的研究现状

赵凌飞，张金林，薛佳婧，任天顺

（1.西安医学院研究生院，陕西 西安 710000；2.西安医学院第一附属医院研究生科，陕西 西安 710000）

在低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的亚组中，小而密低密度脂蛋白胆固醇（small and dense low density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C）被认为是最易致动脉粥样硬化[1]、与多种疾病相关的新兴生物标志物，已被美国胆固醇教育计划（NCEP）委员会成人治疗组列入新发现的重要心血管病危险因素之一。随着我国人口老龄化、饮食习惯改变及运动减少，目前成人血脂异常总体患病率高达40.40%，且逐年大幅度上升，血脂异常的医疗、经济负担将逐渐加重[2]。因此，积极防治血脂异常对降低相关疾病发病率、提升生活质量具有非常重要的意义。

1 sdLDL-C 及相关影响因素

血浆脂蛋白可分为乳糜微粒、极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和脂蛋白a。根据颗粒大小和密度高低，可将LDL 分为LDL2 和LDL3 亚组分，其中LDL3 即为小而致密的LDL（sdLDL）。与大而轻LDL 相比，sdLDL 颗粒中载脂蛋白B（ApoB）含量较多而胆固醇较少，极易进入动脉壁内并具有很强的致动脉硬化作用。sdLDL 与胆固醇结合形成sdLDL-C，参与血脂的转运，由肝细胞和肝外的LDL 受体参与分解代谢。ApoB 高而LDL-C 浓度正常，即“高载脂蛋白B 血症”，提示sdLDL 水平较高。所以，ApoB 与LDL-C 同时测定有利于临床判断sdLDL 水平[3]。

有研究提出[4]，sdLDL-C 和sdLDL-C/LDL-C 比值随年龄、性别和绝经状况的不同而不同，男性sdLDL-C 水平显著高于女性，且存在年龄效应。男性sdLDL-C 水平在成年后升高，50～54岁时达到峰值，然后下降；女性上升持续到大约65岁然后下降，绝经前后比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。一项对台湾地区的研究显示[5]，年龄、性别、绝经后状态与sdLDL-C 水平相关。对我国健康人群的研究也发现sdLDL-C 水平存在性别和年龄差异[6]。

血脂异常与肥胖、高血压、糖耐量异常、糖尿病等相伴发生，可能由于其与上述疾病有共同的遗传或环境发病基础。长期应用某些非血脂调节药物同样也可引起继发性血脂异常，如噻嗪类利尿剂可引起血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、极低密度脂蛋白（VLDL-C）及LDL-C 升高，而使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低；非选择β 受体阻断剂可引起血清TG、LDL-C 升高，HDL-C 降低。长期大剂量使用糖皮质激素可促进脂肪分解，引起血浆TC、TG 水平升高，对LDL-C、sdLDL-C 影响不明。相反，胰高糖素样肽-1 受体激动剂可使血浆LDL-C 水平降低。但是，上述影响因素是否会影响sdLDL-C 浓度及代谢尚不明确，需要深入探究。

因此，对sdLDL-C 管理需要充分考虑年龄、性别、绝经状况以及合并症及用药情况等，综合分析，个体化治疗。

2 与多系统常见疾病间的关系

2.1 sdLDL-C 与冠心病及其他心血管疾病

2.1.1 sdLDL-C 与冠心病 与其他血脂指标相比，sdLDL-C 浓度与冠心病的相关性更强。研究表明[7]，sdLDL-C 可用于评估心血管疾病（CVD）的存在及其严重程度，预测发生冠心病（CHD）的风险。Hoogeveen RC 等[8]研究指出，sdLDL 与冠心病风险增加有关，是较LDL-C 评估冠心病更好的生物标志物，且PCSK7 基因变异与sdLDL-C 的关联可能为该基因在脂质代谢中的作用提供新的见解。美国一项对动脉粥样硬化参与者的研究同样提出，sdLDLC 升高与冠心病风险显著相关[9]。同样，日本一项对冠脉造影的稳定性冠心病患者的随访研究[10]，发生心血管事件的志愿者sdLDL-C 水平显著更高；sdLDL-C≥为35 mg/dl 的患者与sdLDL-C 水平较低的患者相比，预后较差。因此，在稳定性冠心病二级预防中，sdLDL-C 是预测未来心血管事件可靠的生物标志物。

另一项横断面研究却显示[11]，女性冠心病组sdLDL-C 浓度高于非冠心病组，而男性冠心病组sdLDL-C 浓度与非冠心病组相似，可能与冠心病患者中降胆固醇药物的使用频率高于对照人群有关。因此，对于sdLDL-C 与冠心病的关系仍需要设计严谨的随机对照研究来进一步探讨其内在机制，sdLDL-C 是否可以作为预测冠心病的生物标志物以及降脂药物对sdLDL-C 的影响有待进一步研究。

2.1.2 sdLDL-C 与心肌梗死 sdLDL-C 是心肌梗死（MI）的重要危险因素。一项前瞻性病例队列研究通过比较sdLDL-C 水平与CVD 结局发现，sdLDL-C含量独立于LDL-C 和高敏C 反应蛋白影响动脉粥样硬化的形成，与MI 密切相关[12]。sdLDL 颗粒的胆固醇含量可通过增加心肌梗死的风险来影响总CVD 的发展，且独立于传统的心血管风险因素。认识sdLDL 对于心肌梗死的影响，有助于临床医生了解LDL-C 以外的残余心血管风险以及探索心肌梗死预防的新靶点。

2.1.3 sdLDL-C 与高血压 Takiwaki M 等[1]对未治疗的早期原发性高血压患者sdLDL-C 及其他脂质组分与血液粘度关系的研究发现，sdLDL-C 水平与血液粘度正相关，且相关性最强。我国一项对高血压人群的随访研究显示[13]，sdLDL-C 是高血压患者主要不良心血管事件的危险因素。sdLDL-C 致高血压患者心血管事件高发的可能机制为增加血液粘度[1]，血液处于高凝状态，增加了血压升高的风险，有待进一步的基础研究。

2.2 sdLDL-C 与脑梗死 急性脑梗死（ACI）严重危害人类健康，其发病风险仍未得到准确预测。Xue QZ等[14]的研究显示，ACI组sdLDL-C 水平明显高于健康对照组，sdLDL-C 是ACI 的独立危险因素。中国一项病例对照研究也发现[15]，sdLDL-C 对ACI 的预测价值优于其他血脂指标和颈动脉内膜厚度，且与AIS 的严重程度和预后密切相关。Zhou P 等[16]研究也提出，sdLDL-C 水平与ACI 尤其是非心栓性卒中的发病风险显著正相关。sdLDL-C 不但是ACI 的独立危险因素，而且其血浆水平与ACI 严重程度和不良功能结局密切相关。监测sdLDL-C 水平，制定本地区sdLDL-C 正常范围并将其控制于适当水平，有助于减少ACI 的发生率及伤残率。

2.3 sdLDL-C 与肿瘤 肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，随着人均寿命延长、吸烟率上升、空气污染以及早期检测手段的提高，肿瘤的患病率逐年增高。Notarnicola M 等[17]研究发现，除TC、LDL-C 已被确定为癌症的潜在危险因素外，癌症死亡者sdLDL-C亚组分值高于健康对照组。sdLDL 与癌症之间的相关性表明，sdLDL 的调节可能与降低癌症的风险有关。在老年人群中，癌症患者常合并多种疾病，尤其是高脂血症。研究证实[18]，高脂血症与多种肿瘤疾病相关，脂质代谢通过参与细胞生长、增殖、分化、凋亡、炎症、运动和膜稳定等多个过程，从而影响肿瘤的发生、发展。因此，临床医生需重视肿瘤患者的血脂管理，为肿瘤防治提供方向。

2.4 sdLDL-C 与脂肪肝 脂肪肝能产生富含甘油三酯的极低密度脂蛋白，即sdLDL-C 的前体。因此，肝脏脂肪变性会伴随sdLDL-C值和sdLDL-C/LDL-C比率升高，以及更高的VLDL-C 和TG值[19]。有研究[20]通过测定健康人群及脂肪肝患者血清sdLDL-C 水平，发现脂肪肝患者sdLDL-C 显著高于健康人群，表明脂肪肝能显著升高血清sdLDL-C 水平。另有研究[21]通过评估经组织学证实为非酒精性脂肪（NAFLD）的患者与无NAFLD 对照组血脂水平的相关性，发现NAFLD 患者LDL 颗粒和LDL-C 浓度较高，sdLDL-C 百分比增加。Hwang HW 等[22]对医院就诊患者的研究提出，瞬时弹性成像（FibroScan）测得的受控衰减参数（CAP）值与TC、LDL 无相关性，而sdLDL 水平、sdLDL/LDL 比值与CAP值显著正相关。表明NAFLD 患者sdLDL 水平与反映肝脏脂肪变性的CAP值呈正相关。因此，sdLDL 水平有可能成为NAFLD 的一个新的生物标志物，但还需进一步研究支持这一结论。

2.5 sdLDL-C 与代谢综合征 近年来越来越多的研究表明sdLDL-C 与胰岛素抵抗密切相关。胰岛素抵抗导致肝脏TG 生成增加，优先产生富含TG 的VLDL-C，最终产生sdLDL 颗粒；代谢综合征患者sdLDL-C 水平显著升高。因此，sdLDL-C 的测定有助于评估与代谢综合征相关的风险。研究发现[23]，sdLDL-C 浓度与代谢综合征的发生有关，而与向心性肥胖和炎症无关。

3 sdLDL 的预防及治疗措施

sdLDL-C 作为一种新的心血管危险因素，调节LDL 表型的降脂治疗对于sdLDL-C 可能具有临床价值，治疗以运动、饮食调节及药物干预为主，而运动及饮食调节应贯穿生命全周期。

3.1 饮食调节 关于饮食治疗的作用机制仍处于探索阶段。Garoufi A 等[24]将富含植物甾醇的酸奶饮料添加到高胆固醇血症儿童的饮食中，在6～12个月后重新评估血脂谱。结果显示，植物甾醇的饮食能有效降低高脂血症儿童的TC 和LDL-C 浓度，且无明显不良反应。因此，研究人员指出，植物甾醇可能显著降低sdLDL-C，具有一定的治疗作用。

我国大部分人群的饮食习惯遵循传统的发展中国家饮食模式，对于糖类和饱和脂肪酸的摄入较多，而富含不饱和脂肪酸及维生素的水果、蔬菜等摄入较少，是一种不健康的饮食模式。地中海饮食是地中海沿岸地区传统上遵循的饮食习惯，其特点是果蔬、豆类、谷类、鱼类和海鲜的摄入量较高；乳制品、肉类和肉制品的摄入量较低。有研究表明[25]，地中海饮食模式可通过降低血脂水平来预防心脑血管疾病，应得到提倡和普及。

3.2 运动锻炼 Dutheil F 等[26]进行的运动干预研究发现，适度增加体力活动，LDL 平均粒径较干预前显著增大，使sdLDL-C 浓度在明显下降。但是一项研究表明[27]，规律的运动训练虽然对CVD 有保护作用，但急性运动将增加sdLDL 氧化易感性，且与年龄无关。研究人员指出锻炼和衰老可以独立地增加自由基的产生，使LDL 对氧化的敏感性增强，并创造出更具动脉粥样硬化倾向的LDL 颗粒。仅凭目前的研究暂不能妄下结论，至于运动锻炼是否与sdLDL-C 浓度有关，仍需精心设计的临床研究证明两者之间的关系。

3.3 药物和营养制剂 降血脂药物烟酸类、苯氧乙酸类或联用他汀类药物可地促使LDL 亚组分向大颗粒疏松LDL 转变，从而在一定程度上降低血浆中sdLDL 水平。他汀类、贝特类、依折麦布、烟酸、树脂和奥利司他是药理上的sdLDL-C 降低剂。他汀类可以调节LDL-C 亚组分，降低sdLDL-C 浓度，同时增加LDL 颗粒大小并降低LDL-C 浓度。此外，研究显示[28]，贝特类和烟酸可减少sdLDL-C 颗粒，并使sdLDL-C 向大的、可漂浮的LDL 颗粒方向移动。

针对他汀类等药物治疗以后的血管残留风险，新型的生物靶向降脂药物进展迅速，其中枯草杆菌前蛋白转换酶9（PCSK9）抑制剂是研究的热点之一，例如对细胞外蛋白水平抑制的单克隆抗体：依洛尤单抗和阿利西单抗。PCSK9 是一种新的LDL 代谢调节因子。PCSK9 和sdLDL-C 是近年来被认为与动脉粥样硬化相关的循环脂质指标[29]。但目前对于sdLDL-C 与循环PCSK9 的相关性暂无统一观点。一项横断面研究提出[29]，稳定型冠心病患者sdLDL-C水平与PCSK9 呈正相关，PCSK9 是sdLDL-C 的独立预测因子，sdLDL-C 与PCSK9 在CHD 中存在相互作用。但2016年伊朗一项研究显示[30]，PCSK9 水平与LDL-C 呈正相关，而与sdLDL-C 无相关性。从现有文献来看，目前仍然缺乏设计良好的大型临床研究来进一步支持PCSK9 抑制剂与sdLDL-C 的内在联系。

其他新型生物靶向降脂药，例如PCSK9 抑制剂Inclisiran 通过对细胞内信使核糖核酸水平的抑制降低LDL-C 水平；载脂蛋白CⅢ（ApoCⅢ）反义寡核苷酸、人血管生成素样蛋白3（ANGPLT3）单克隆抗体及反义寡核苷酸主要降低血清甘油三酯水平的同时轻度降低LDL-C 水平[31]。上述药与sdLDL-C 的关系尚无明确结论，尚需大量研究，包括基础实验来探讨可能的机制。

4 总结

sdLDL 颗粒是LDL 中极易致动脉粥样硬化的亚种，是新兴的与多种疾病相关的生物标志物。sdLDL 异常是影响老年人健康的重要危险因素。充分认识血脂异常与全身心脑血管疾病的风险，以及采取积极有效的防治措施对于改善动脉硬化、提高生活质量、减少并发症及减轻经济负担具有重要意义。综合传统的血脂谱，应该鼓励将sdLDL-C 作为常规筛查，确定适当的临床参考范围，为控制血脂指标异常提供思路，从而制定更加合理有效的干预措施，以预防和减少动脉粥样硬化的发生，从而改善生活质量、延长寿命。