心力衰竭药物治疗的研究进展

李萌，雷帅，张陈平，李玉花，魏欣玮，单晴云，胡慧媛，郝丽英

（中国医科大学药学院药物毒理学教研室，沈阳 110122）

心血管疾病是心脏血管和周围血管疾病的统称，大部分血管疾病会影响心脏功能，由于心肌细胞再生速度很慢，患有心血管疾病的患者往往需要长期服药以提高生活质量并降低死亡率。心力衰竭（heart failure，HF）是各种心脏疾病进展至严重阶段引起的一种复杂的临床综合征，已经成为全世界人群死亡的首要原因，常伴有呼吸困难、体液潴留、运动耐受性降低等，其死亡患者例数占全球总死亡病例的32%［1］，治愈率低，有基础心脏疾病的患者更易发生HF。目前，治疗HF的传统药物如血管紧张素转化酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、利尿剂等已经广泛应用于临床，但治疗效果有限，因此，人们仍致力于发现新的治疗药物或者药物新用途。

1 HF的发病机制

HF时由于心脏的收缩功能和（或）舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足。交感神经系统（sympathetic nerve system，SNS）过度活跃是诱发HF的关键病理生理机制之一。在急性期心脏交感神经反应增强，副交感神经反应减弱，可代偿性缓解收缩力下降引起的一系列症状。但在失代偿期，SNS过度活跃可导致心肌肥大和细胞凋亡［2］。

HF时心排血量降低，肾血流量随之减低，肾素-血管紧张素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）系统也被激活。肾素的产生可使血管紧张素Ⅰ（angiotensin I，AngⅠ）、血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）生成增多，引起血管收缩，并刺激醛固酮的合成和释放，钠和水排泄减少，导致全身水钠潴留，增加心脏前后负荷，导致病理性心脏肥大［3］。

细胞因子在心肌和循环水平上发挥着诱发心室重构的重要作用，与HF恶化有着密切的关系。精氨酸加压素是造成HF过程中水钠潴留的重要物质，其分泌会增加水的重吸收，从而导致体液过载。内皮素-1（endothelin1，ET-1）作为人类心血管系统中最有效的血管收缩因子，其水平与心脏重塑、左心增大有关。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、转化生长因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）等多种细胞因子和白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-18等的增加也促进了各种炎症性心脏疾病的发生发展过程［4］。

过氧化物酶体增殖物激活的受体γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）能够促进线粒体的氧化代谢过程。在衰竭的心脏中，PGC-1α靶基因被下调，线粒体的氧化代谢显著降低，导致心肌能量储备降低和代谢异常［5］。并且HF时糖酵解的增加可导致乳酸和质子的产生，pH的下降可通过降低心肌肌钙蛋白Ⅰ（cardiac troponinⅠ，cTnⅠ）对钙离子的敏感性和抑制钙电流来降低心脏的收缩力，此时大量ATP被用于除去质子及保持钠钙稳态，而脂肪酸和葡萄糖氧化的减少又使能量不足，进一步降低了心脏的效率［6］。

2 HF的治疗药物

2.1 传统的抗HF药物

治疗HF的传统药物包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体阻滞剂、利尿剂、硝酸酯类药物、正性肌力药和血管扩张剂等，其中，ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体阻滞剂三者连用能有效改善患者的预后，被称为HF治疗的“金三角”。

常用的RAAS抑制剂包含ACEI和ARB。ACEI可以抑制血管紧张素转化酶活性，阻断AngⅠ向AngⅡ的转化，卡托普利、依那普利等作为临床常用的ACEI类药物［7］，由于其可抑制缓激肽的代谢，引起干咳等不良反应，对于ACEI不耐受的患者，可使用ARB，如坎地沙坦、替米沙坦等，其可选择性阻断AngⅡ与AT1受体结合，抑制醛固酮的释放。ARB改善心脏功能的效果与ACEI相当，但不影响缓激肽的代谢，虽然缺少了缓激肽对机体的保护作用，但可降低干咳等不良反应的发生率。

β受体阻滞剂以占据β受体的方式拮抗儿茶酚胺产生的激动作用，有效地降低心率，保护心肌细胞。但也有研究［8］指出，β受体阻滞剂对脂蛋白和葡萄糖、胰岛素代谢的不同影响，传统药物对代谢有负面的影响，故不鼓励用于动脉粥样硬化的预防，较新的β受体阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔等可通过增强动脉血管舒张和减少单核细胞黏附和迁移来改善内皮功能，也可减少炎症细胞的数量和活性，对代谢有益，可用于动脉粥样硬化的预防，不良反应较少。

利尿剂是唯一可以有效消除体液潴留的药物。传统的袢利尿剂可通过抑制肾小管钠或氯的重吸收，起到控制HF患者水钠潴留的作用［9］。新型利尿剂托伐普坦是一种高选择性血管加压素V2受体拮抗剂，可降低水通道蛋白2的表达，进而阻止集合管对水的重吸收，增加尿量，具有排水而不排钠的作用，不会导致低钾、低钠等电解质紊乱和肾功能恶化，对伴有低钠血症的HF患者更为有效［9］。醛固酮受体拮抗剂螺内酯还在逆转心肌重构方面起到重要作用。指南［10］指出，对于所有左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤35%且严重症状性HF的患者，都应考虑使用醛固酮拮抗剂，与其他利尿剂联用效果更佳。

硝酸酯类药物（如硝酸甘油）为临床常用的血管扩张剂，其活化后生成的NO能激活可溶性鸟苷酸环化酶，增加环磷鸟嘌呤核苷（cyclic guanosinc monophosphate，cGMP）依赖性激酶/环核苷酸门控离子通道，使细胞内游离Ca2+减少并使平滑肌细胞对Ca2+脱敏，引起血管舒张［11］，可快速缓解症状，但连续使用易产生耐药，导致药效降低、血管内皮细胞功能紊乱，甚至扩大心肌梗死面积，故其临床合理应用尤其重要。尼可地尔作为一种具有开放ATP敏感性钾离子通道和类硝酸酯双重作用的药物，能够降低介入治疗并发症的发生风险，还可以改善急性HF患者的症状及血流动力学［12］。

正性肌力药物包括洋地黄类和非洋地黄类，其可增强心肌收缩力，改善心输出量，而不增加心肌耗氧量。地高辛是唯一长期使用不增加HF患者死亡率的正性肌力药物，推荐应用于已使用其他抗HF药物但仍有HF症状的患者［13］。目前，不主张长期服用非洋地黄正性肌力药治疗HF。米力农是一种磷酸二酯酶抑制剂，兼有血管扩张及强心作用，通过抑制磷酸二酯酶，升高心肌细胞磷酸腺苷浓度，增加钙浓度，强化心肌收缩能力［14］，可用于不宜使用儿茶酚胺类药物的患者。

硝普钠是较常用的血管扩张剂，可均衡地扩张全身血管，起效较快，短时间内可提升左心室顺应性，减少心肌耗氧量与后负荷，缓解左HF症状，可与多种药物联合使用。临床研究［15-16］显示硝普钠联合多巴胺、去乙酰毛花苷等正性肌力药亦可有效缓解急性HF症状并改善肺功能，减轻肺水肿。

2.2 新型抗HF药物

2.2.1 重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptid，rhBNP）：脑钠肽是由心肌细胞分泌的多肽，B型钠尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）是为数不多的在HF时分泌增加又对HF患者有益的神经体液因子，其浓度水平与HF程度关系密切，可作为HF诊断的指标。rhBNP属于一种新型治疗急性失代偿性HF的药物，cGMP是扩张冠状动脉及静脉血管的重要信使，该药物能使细胞内cGMP的浓度显著提高，降低全身动脉压，大幅减轻心脏的前后负荷，HF时积极补充外源性BNP可获得较好的治疗效果［17］。此外，rhBNP还具有明显的利尿作用，可逆转心室重构，减轻炎症反应，疗效确切且具有极高的安全性。其粉针剂使用了DNA基因重组技术制成了一种高纯度冻干粉针剂（新活素）［17］，目前临床一般采用连续静脉滴注24 h的给药方式，在HF常规药物治疗的基础上加用rhBNP可显著提高疗效。

2.2.2 钙增敏剂：左西孟旦是新型钙离子增敏剂，属于正性肌力药物，可增强肌钙蛋白C（cardiac troponin C，cTnC）对心肌细胞中钙的敏感性，从而诱导环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）依赖性的正性肌力作用，不增加心肌耗氧量，防止心肌细胞凋亡和重塑，还可打开血管平滑肌细胞中ATP敏感的钾通道，诱导血管舒张，常用于急性和晚期HF的患者。

2.2.3 伊伐布雷定：伊伐布雷定是第1个窦房结If电流的特异性抑制剂，通过特异性抑制If电流减慢心率。对于LVEF≤35%的窦性心律患者，若经严格的内科治疗后心率仍≥70次/min，则推荐使用伊伐布雷定降低心率，且对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响［18］。研究［19］显示，在急性HF患者血流动力学不稳定的情况下，β受体阻滞剂的使用受到限制，此时可选用伊伐布雷定。

2.2.4 钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制剂：SGLT-2抑制剂是一种治疗糖尿病的新型药物，通过增加酮的产生来改善心脏的代谢和生物能，提高心肌的氧气利用率，改善组织氧的输送，理论上可用于HF的治疗。新型SGLT-2抑制剂恩格列净通过抑制葡萄糖转化从而改善心肌结构和功能，减轻心肌氧化应激反应及心肌纤维化，显著降低心血管疾病的风险［20］。但其在HF实验模型中的更多作用仍在研究之中。2015年的EMPA-REG OUTCOME研究［21］首次表明了SGLT-2抑制剂在心血管疾病中应用的安全性，与安慰剂相比，恩格列净可使心血管事件死亡风险降低。

2.2.5 血管紧张素受体脑啡肽抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）：ARNI是血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂，脑啡肽酶是一种多功能锌依赖性的金属蛋白酶，可使脑钠肽和缓激肽在内的血管扩张肽失活，脑啡肽抑制剂可使脑啡肽酶活性降低，进而使血管扩张。ANRI的代表药物沙库巴曲缬沙坦可抑制心肌肥厚和左心室重塑，相比ACEI，其能更有效地改善心脏重塑和泵功能，获得了美国心脏病学会的认可［22］。ANRI与β受体阻滞剂、醛固酮受体阻滞剂合用被称为HF治疗的“新金三角”，可有效改善患者的临床症状和远期预后。

2.2.6 松弛素（relaxin，RLX）：RLX是哺乳动物妊娠期间卵巢中的黄体分泌的活性肽，可使产道松弛。近期研究［23］发现其还可通过电重构和逆转硫醇氧化应激来抑制心室颤动和心搏停止，从而保护心脏。在HF时，RLX代偿性合成增多，以保护心肌功能，减轻心律失常的严重程度，改善患者预后。虽然RLX有可能成为临床HF治疗的新靶点，但其疗效尚未明确，暂不推荐用于临床。

2.2.7 可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）刺激剂：新型口服sGC刺激剂可通过靶向NO受体sGC增加cGMP的产生，改善心肌细胞功能，减轻炎症和氧化应激，可用于HF和肥大性信号增高的患者［24］。有研究［25］表明，利奥西呱可使HF患者体内血浆N末端BNP前体（serum N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）显著降低，而维利西呱与对照组相比则无明显差异。但其最优治疗方案仍需进一步验证。

3 总结与展望

我国目前对于HF的治疗已有规范的指南，多种新药也已广泛应用于临床，广大HF患者不断受益。本文综述了近几年新型抗HF药物的研究进展，随着不同机制的抗HF药物不断问世，其联合应用方案、最佳应用时机、如何根据适应症和不良反应进行药物的优先选择变成了需要进一步探讨的问题，期待更多的循证医学证据来帮助医务工作者为患者制定最优的治疗方案，实现个体化用药。