肾素—血管紧张素—醛固酮系统与妊娠高血压病的关系

杨昱+钟群英+陈瑞坚

[摘要]目的 探讨肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）与妊娠高血压疾病（HDCP）的关系。方法 选取2014年2月～2015年8月在我院住院分娩的孕产妇92例，其中合并HDCP 38例，设为妊高症组，正常孕产妇54例，设为对照组。比较两组孕产妇产前、产后血浆活性肾素（PRA）水平、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）及醛固酮（ALD）水平的差异。结果 与对照组比较，妊高症组孕产妇产前血浆PRA、Ang Ⅱ水平均明显降低（P<0.05），ALD水平明显升高（P<0.05）；与产前比较，妊高症组孕产妇产后血浆PRA、Ang Ⅱ均明显升高，ALD水平明显降低（P<0.05），而对照组无统计学差异（P>0.05）；与对照组比较，妊高症组孕产妇产后Ang Ⅱ水平明显升高（P<0.05），而PRA、ALD水平比较差异无显著性（P>0.05）；妊高症组孕产妇胎盘组织中AT1受体表达明显强于对照组（P<0.05），组间肾素表达差异无统计学意义（P>0.05）。结论 HDCP的发病与胎盘组织局部肾素-血管紧张素系统相关，其机制可能与胎盘组织中AT1受体表现显著增多，通过多种途径影响胎盘血流灌注，使胎盘发生缺血缺氧有关。

[关键词]妊高症；肾素；血管紧张素Ⅱ；醛固酮

[中图分类号]R544.1 [文献标识码]A [文章编号]2095—0616（2016）08—20—04

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）是妊娠期特有的疾病，其在我国的发病率高达9.4%。HDCP主要表现为，高血压，伴或不伴有蛋白尿，严重者可伴全身脏器损害，是导致孕产妇死亡的主要原因之一。目前，HDCP的病因和发病机制仍未完全阐明，研究显示肾素-血管紧张素-醛固酮系统（PAAS）在介导HDCP的病理发展过程中参与重要角色。本研究通过比较HDCP孕产妇与正常妊娠孕产妇血浆活性肾素（PRA）水平、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮（ALD）水平，以探索RAAS在HDCP发病中的作用，以期为该疾病的防治提供科学实验依据。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2014年3月～2015年8月在我院住院分娩的孕周大于28周的孕产妇92例，所有孕产妇既往均无不良孕产史，产前产后均具有完整的临床资料，产前均行血常规、尿常规、肝肾功能、血脂、空腹血糖等常规检查，排除合并糖尿病、肝肾疾病、自身免疫性疾病、原发性高血压及其他心血管疾病。92例孕产妇中，合并HDCP 38例，设为妊高症组，年龄23～34岁，平均（28.9±3.2）岁；产时孕周36～40周，平均（37.12±3.04）周，产前收缩压（155.76±19.46）mm Hg，产后舒张压（101.20±16.95）mm Hg。正常孕产妇54例，设为对照组，年龄22～35岁，平均（27.6±3.3）岁；产时孕周37～40周，平均（37.42±2.89）周产前收缩压（114.30±8.53）mm Hg，产后舒张压（69.48±9.42）mm Hg。妊娠期高血压疾病的诊断参考《妇产科学》第7版。

1.2检测方法

两组孕产妇均分别于产前（孕期产检或住院待分娩）及产后2～5d内清晨空腹时坐位采集肘静脉血2mL，置于枸橼酸钠抗凝管中，上下混匀后取1.2mL置于含有25μL EDTA-Na，（0.32M）、25μL二巯基丙醇（0.32M）和12.5μL 8-羟基喹啉（0.32M）的离心管中，混匀后置于离心机中，常温下离心（1500dmin）5min，取上层血浆0.3～0.8mL，置于冻存管中，并置于一800C冰箱中保存待测。采用安图生物的AutoLumo A2000全自动化学发光测定仪及配套的高血压系列检测试剂盒检测血浆PRA、Angll、ALD水平。于胎儿娩出后0.5h内采集胎盘最厚区组织，采用0.9%氯化钠冲洗，无菌纱布吸除组织上液体后置于10%福尔马林缓冲液固定，常规脱水，透明，蜡块包埋。采用胎盘免疫组织化学染色二步法检测组织中Ang Ⅱ 1受体（AT1受体）、肾素表达情况，采用生物学分析软件BANDLEADER3.0对每张染色切片进行相对灰度值的分析，以平均灰度值表示表达强度，灰度值越小则表达强度越大。

1.3统计学处理

所有数据均经SPSS17.0统计学软件进行分析，计量资料采用（x±s）的形式表示，组间计量资料比较应用t检验，计数资料应用x²检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组孕产妇产前产后血浆PRA、Ang Ⅱ、ALD水平的比较

与对照组比较，妊高症组孕产妇产前血浆PRA、Ang Ⅱ水平均明显降低（P<0.05），ALD水平明显升高（P<0.05）；与产前比较，妊高症组孕产妇产后血浆PRA、Ang Ⅱ均明显升高，ALD水平明显降低（P<0.05），而对照组均无显著性差异（P>0.05）；与对照组比较，妊高症组孕产妇产后Angll水平明显高于对照组（P<0.05），而PRA、ALD水平比较差异无显著性（P>0.05）。见表1。

2.2两组胎盘组织上AT1受体、肾素表达情况的比较

免疫组化定量灰度分析结果显示，妊高症组和对照组胎盘组织中肾素表达强度比较，差异无统计学意义（t=1.051，P>0.05）：妊高症组胎盘组织中AT1受体表达强度明显高于对照组，差异具有统计学意义（t=23.953，P<0.05）。见表2。

3讨论

以往国内大多学者均认为，HDCP的发病与肾素一血管紧张素系统的功能失衡有关，HDCP孕产妇血浆PRA、Ang Ⅱ水平上升，导致血管收缩，血压升高，导致疾病的发生。但本研究结果显示妊高症组孕产妇产前血浆PRA、Ang Ⅱ水平明显较对照组孕产妇降低，与上述结论相反。但国内外也有文献报道HDCP孕产妇血浆PRA、Ang Ⅱ水平下降，与本研究结果一致。因此，本研究认为HDCP孕产妇血浆PRA、Ang Ⅱ水平下降可能与疾病产生的一系列不良后果有关，并非与HDCP孕产妇血压升高直接相关。另外，本研究结果显示妊高症组孕产妇产前血浆ALD水平较正常妊娠孕产妇升高，而产后下降至正常范围，与汪小娟等研究报道HDCP孕产妇产前血浆ALD水平降低的结果不相符，考虑其原因可能与水盐潴留和血压升高有关，本研究对HDCP孕产妇主张钠盐限制，建议采用低盐饮食以防止水肿加重，而钠盐摄入量降低可刺激醛固酮释放增加。

在临床实践中，我们发现妊娠终止或胎盘娩出后，HDCP病情即可迅速缓解，甚至自愈，而胎盘是妊娠的特有产物，故本研究推测胎盘组织局部肾素一血管紧张素系统可能在HDCP发病过程中起决定性作用。本研究采用免疫组化的方法检测HDCP和正常妊娠孕产妇胎盘组织中肾素、AT1受体的表达情况，发现妊高症组与对照组比较，胎盘组织中肾素表达水平差异无统计学意义，但妊高症组胎盘组织中AT1受体的表达明显较对照组强，提示AT1受体强阳性表达于HDCP胎盘中，与国内研究结果基本一致，表明HDCP的发病与胎盘组织局部肾素一血管紧张素系统有关。分析其机制可能为胎盘组织中AT1受体表达增多，其与AngⅡ结合后，对胎盘血管内皮细胞的正常生长分化造成影响，同时促使血管壁血管平滑肌细胞异常增殖及由中膜迁移到内膜下间隙，导致子宫一胎盘血管网形成不良和动脉粥样硬化的发生，影响胎盘血流灌注。同时，胎盘组织中AT1受体表达增多还可能导致胎盘化血管重铸过程中血管浸润受阻，导致胎盘着床浅表，使胎盘组织血供减少。此外，AT1受体在胎盘组织中表达显著升高，超过了反馈调节的限度，则出现胎盘局部血管舒缩失衡，导致胎盘血管床阻力增高，影响胎盘血流灌注。即胎盘组织中AT1受体表达显著增加，可通过多种途径影响胎盘血流灌注，使胎盘发生缺血缺氧，致使胎盘代谢改变，释放细胞活性因子进入母体血液循环，引起广泛的血管内皮细胞损伤，最终导致HDCP的发生。本研究结果显示HDCP孕产妇产前血浆PRA水平较正常健康孕产妇低，而胎盘组织中肾素表达无显著性差异，分析其原因考虑为血浆PRA水平降低可负反馈于机体，使肾脏入小球动脉壁细胞分泌肾素增多，以维持血液循环中肾素系统的平衡状态，使血压处于正常范围内，但由于肾素在体内由AngⅠ转化为Ang Ⅱ的速率较快，故肾素水平仍处于一个相对较低的水平，因此HDCP胎盘组织中的肾素表达水平与正常妊娠者无显著差异。

综上所述，HDCP的发病与胎盘组织局部肾素一血管紧张素系统密切相关，其机制可能与胎盘组织中AT1受体表现显著增多，通过多种途径影响胎盘血流灌注，使胎盘发生缺血缺氧有关，需进行动物试验进行验证，以明确胎盘组织局部肾素-血管紧张素系统在HDCP的发病中的具体机制。