治疗新型冠状病毒肺炎新药——奈玛特韦(nirmatrelvir)片与利托那韦片组合用药Paxlovid®

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

冠状病毒对人类的侵害始于1965年，混杂在引发普通感冒的病原体中，属自限性疾病。进入21世纪，随着病毒基因发生变异，引发3起较大世界范围的新型冠状病毒 (SARS-CoV-2)流行性传染病。第一起是2002—2003年发生的严重急性呼吸综合征(severe acute respiray syndrome，SARS)，又称传染性非典型肺炎，简称“非典”；第二起是2012—2019年陆续暴发的中东呼吸道综合征(middle east respiratory tract syndrome，MERS)。这2起疫情的发病例数均控制在5位数以下，死亡例数仅3位数。而从2019年末暴发新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染以来，病毒已经发生多次变异，目前在全球广泛流行的病毒已经是第5代变异株，世界卫生组织(WHO)将其命名为奥密克戎(omicron)变异毒株，其传染性比德尔塔毒株强3～5倍，并可能使新冠疫苗有效性减弱。近期，抗SARS-CoV-2感染的化学治疗(化疗)药物研究有所进展，继美国食品药品管理局(FDA)2020年5月1日启动紧急使用授权 (emergency use authorization，EUA)，批准美国吉利德科学公司在研抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir)用于治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)，2020年10月22日正式批准其上市；2021年11月22日FDA紧急授权批准美国辉瑞制药公司治疗COVID-19新药Paxlovid®，内含两种抗SARS-CoV-2新药：nirmatrelvir是薄膜包衣速释片和ritonavir片剂，nirmatrelvir暂译名为奈玛特韦，亦译为尼马曲韦或尼马瑞韦。英文化学名为(1R，2S，5S)-N-((1S)-1-Cyano-2-((3S)-2-Oxopyrro-lidin-3-yl)ethyl)-3-((2S)-3，3-dimethyl-2-(2，2，2-trifluoroacetamido)butanoyl)-6，6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carbox-amide，中文化学名为1R，2S，5S)-氮-((1S)-1-氰基-2-((3S)-2-氧代吡咯烷-3-基)[3.1.0]己烷-2-甲酰胺-N-[(1S)-1-cyano-2-[(3S)-2-氧代-3-吡-2-羧基肟。代号：PF-07321332。奈玛特韦是SARS-CoV-2 的3CL特异性蛋白酶(Mpro)抑制药，联用ritonavir(利托那韦)薄膜包衣速释片是HIV-1蛋白酶抑制药，小剂量利托那韦有助于减缓奈玛特韦代谢或分解，使其在体内维持较长时间的有效浓度，奈玛特韦与利托那韦联用，使奈玛特韦增强10倍抗病毒活性。Paxlovid®适用于治疗感染SARS-CoV-2出现轻至中症的成人和≥12岁、体质量≥40 kg儿童患者，及具有较高重症风险的患者人群。辉瑞制药公司已与联合国支持的非盈利组织“药品专利池”(medicines patent pool，MPP)达成协议，允许其他国家制造商生产其在研的 COVID-19口服抗病毒治疗候选药物Paxlovid®。全球获得授权许可的合格仿制药企业将能够向95个国家/地区提供奈玛特韦与利托那韦的组合疗法，覆盖全球约53%人口，包括撒哈拉以南非洲的所有低收入和中低收入国家和一些中高收入国家，以及过去5年中从中低收入状态转变为中高收入的国家。但协议将中国和巴西等发展中国家排除在外，在SARS-CoV-2仍被WHO列为国际关注的突发公共卫生事件的情况下，辉瑞制药公司将不会对低收入国家销售收取授权使用费，并将进一步免除在协议涵盖的所有国家/地区的销售授权使用费。欧盟28个成员国及英国、日本、韩国和新加坡等发达国家已取得辉瑞抗COVID-19新药的生产、销售权。2022年2月12日，国家药品监督管理局按照药品特别审批程序，进行应急审评批准，附条件批准辉瑞公司SARS-CoV-2治疗药物奈玛特韦片与利托那韦片组合包装(即Paxlovid®)进口注册证，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者[1-4]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 ①奈玛特韦：尚未对奈玛特韦进行致癌性研究。在一系列体外和体内试验中，奈玛特韦的致突变性或致断裂性呈阴性，包括使用鼠伤寒沙门菌和大肠埃希菌的Ames细菌反向突变试验、使用人淋巴母细胞TK6细胞的体外微核试验和大鼠体内微核试验。②利托那韦：对小鼠和大鼠进行致癌性研究。雄小鼠在50，100或200 mg·kg-1·d-1浓度下，肝脏腺瘤和腺瘤及癌的发病率增加均与剂量呈正相关。按血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)测算，雄大鼠大剂量组接触量约为推荐Paxlovid®人用临床剂量接触量的2倍，雌大鼠未观察到致癌作用。雌大鼠大剂量组接触量约为推荐Paxlovid®人用临床剂量接触量的4倍。大鼠喂饲剂量为7，15或30 mg·kg-1·d-1，无致癌作用。此项研究的大剂量组，其接触量约为推荐Paxlovid®临床剂量接触量的36%。在一系列体内外试验中，发现利托那韦致突变性或致断裂活性均呈阴性，包括使用鼠伤寒沙门菌和大肠埃希菌的Ames细菌反向突变试验、小鼠淋巴瘤试验、小鼠微核试验和人淋巴细胞染色体畸变试验[2]。

1.2对生殖能力的影响 ①奈玛特韦：一项生育和早期胚胎发育的研究，从交配前14 d至整个交配阶段，对雄、雌大鼠喂饲奈玛特韦。雌大鼠给药剂量为60，200或1000 mg·kg-1·d-1，qd，并持续至妊娠的第6天，共32剂；雄大鼠喂饲剂量高达1000 mg·kg-1·d-1，对生育能力、生殖功能或早期胚胎发育均无影响，其全身接触量(AUC24)约为推荐Paxlovid®人用临床剂量接触量的4倍。②利托那韦：对大鼠的生育能力无影响，雄、雌大鼠的药物接触量分别约为临床推荐人用Paxlovid®剂量接触量的2倍和4倍[2]。

1.3动物毒理学和(或)药理学 对奈玛特韦的研究包括对大鼠(14 d)和猴子(15 d)的重复喂饲剂量毒性研究。大鼠每日反复喂饲高达1000 mg·kg-1·d-1的剂量，不产生血液学、肝脏和甲状腺不良影响。所有血液学和凝血检查结果，即凝血酶原时间(prothrombin time，PT)和活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)增加均无临床或镜检相关性，所有检查结果在2周恢复期结束时完全恢复。最小至轻度门静脉周围肝细胞肥大和空泡形成及甲状腺(即甲状腺滤泡细胞肥大)的发现与肝脏中微粒体酶诱导的甲状腺激素清除率增加相关的次级适应性效应一致，这是一种已知的机制，与人类相比，大鼠对这种机制特别敏感。在肝脏和甲状腺中观察到的所有发现都是低严重性的，并且在临床病理参数无相关改变的情况下发生，且所有这些发现都会完全恢复。剂量高达1000 mg·kg-1·d-1时，未观察到任何不良反应，导致全身接触量约为人类推荐Paxlovid®剂量的接触量4倍。给猴重复喂饲奈玛特韦15 d后，仅观察到呕吐和纤维蛋白原增加。纤维蛋白原增加可能归因于炎症状态，但缺乏微观相关性。在600 mg·kg-1·d-1大剂量组，猴全身接触量约为推荐Paxlovid®人用剂量接触量的18倍[2]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 SARS-CoV-2是具有包膜的单正链RNA病毒，由病毒RNA和4种结构蛋白组成：刺突蛋白(spike protein，S，负责与宿主细胞受体结合，介导病毒入侵)，包膜蛋白(envelope，E)，膜蛋白(membrane protein，M)(包膜蛋白和膜蛋白参与病毒复制装配和出芽过程)，核衣壳蛋白(nucleocapsid protein，N，包裹病毒基因组，形成核蛋白复合体)。病毒进入宿主细胞后，分解释放出病毒RNA，病毒RNA借宿主细胞中的核糖体翻译成两条多聚蛋白pp1a和pp1ab，这两条多聚蛋白还不能发挥作用，需要在3CL蛋白酶和PL蛋白酶作用下拆装重组，形成具有功能的结构蛋白。蛋白酶催化完成分子内水解，切割产生多个非结构蛋白，组成复制-转录复合物，完成后续基因组的复制和结构蛋白的合成过程。在此过程中，3CL蛋白酶，亦称为3C样蛋白酶(3CLpro)，负责多聚蛋白11个位点的切割，产生对病毒存活、繁殖重要的结构蛋白，又被称为主蛋白酶(mpro)。①奈玛特韦是COVID-19主蛋白酶的拟肽抑制药，或nsp5蛋白酶。SARS-CoV-2 Mpro的抑制作用使其无法处置多蛋白前体，阻止病毒复制；②利托那韦是人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)蛋白酶抑制药，但对SARS-CoV-2 Mpro无效。利托那韦是病毒蛋白酶的增强药，能抑制CYP3A介导的奈玛特韦的代谢，使奈玛特韦血浆浓度升高[1-2]。

2.2药效学[1-2]

2.2.1体外抗SARS-CoV-2活性 ①奈玛特韦：抑制SARS-CoV-2病毒3CL蛋白酶常数，Ki为0.271 nmol·L-1，范围0.155～0.471 nmol·L-1、抗病毒活性致细胞病变效应(cytopathic effect，CPE)，50%有效浓度(EC50)为231 nmol·L-1(n=8)。奈玛特韦有抑制重组SARS-CoV-2 Mpro的活性。X射线晶体学发现，奈玛特韦可直接与SARS-CoV-2 Mpro活性位点结合。与分化正常的人支气管上皮(dNHBE)细胞。奈玛特韦在分化正常的人支气管上皮(dNHBE)细胞中接触3 d后，对感染SARS-CoV-2(USA-WA1/2020分离株)有抗病毒活性，EC50和90%有效浓度(EC90)分别为62 nmol·L-1和181 nmol·L-1。在细胞培养内，与USA-WA1/2020毒株比较，奈玛特韦抗病毒活性具有相似的EC50值。对SARS-CoV-2α(B.1.1.7)、β(B.1.351)、γ(P.1)、δ(B.1.617.2)和λ(C.37)变异分离株的抗药性提高3倍。与USA-WA1/2020分离物相比，β(B.1.351)变异株是最不易受感染的测试变异株，其易感性降低约3倍。奈玛特韦尚无关于在细胞培养中抗SARS-CoV-2奥密克戎(Omicron)(B.1.1.529)变异株活性数据。然而，在生化分析中，与USA-WA1/2020酶相比，在奥密克戎变异株中发现MproP132H替换率并无降低奈玛特韦的(Ki变化值<1)[1-2]。

2.2.2动物模型试验抗COVID-19活性 奈玛特韦：在BALB/c和129只已适应SARS-CoV-2感染的小鼠中，接种病毒后4 h开始，每天2次，喂饲奈玛特韦300 mg·kg-1或1000 mg·kg-1，或接种后12 h开始每天2次喂饲奈玛特韦1000 mg·kg-1，与安慰药治疗的动物比较，可降低肺部病毒滴度，改善疾病指标(体质量减轻和肺部病理学)[1-2]。

2.2.3抗病毒药耐药性 奈玛特韦：用重组SARS-CoV-2 Mpro酶生化分析法评估病毒表型，以确定自然发生SARS-CoV-2 Mpro酶多态性对奈玛特韦活性的影响。这些多态性的临床意义尚不清楚，生化分析的结果是否能预测细胞培养中抗病毒活性尚不清楚。以下SARS-CoV-2 Mpro氨基酸替换与奈玛特韦活性降低有关[≥Ki值高出3倍：G15S替换(高4.4倍)、T135I替换(高3.5倍)、S144A替换(高91.9倍)、H164N替换(高6.4倍)、H172Y替换(高233倍)、Q189K替换(高65.4倍)和D248E替换(高3.7倍)]。G15S替换存在于Lambda变异株中，该变异株在细胞培养中对奈玛特韦的易感性无降低(相对于USA-WA1/2020株)。此外，通过在3个未经自然观察到多态性COVID-19Mpro氨基酸位置替换丙氨酸，并在生化分析中评估其对抗病毒活性的影响进行评估。这些Mpro氨基酸替换与奈玛特韦活性降低(即Ki值升高)有关：Y54A替换(高23.6倍)、F140A替换(高39.0倍)和E166A替换(高33.4倍)。这些Mpro位置替换的临床意义尚不清楚。用小鼠肝炎病毒(MHV模型，可用作替换物的β-冠状病毒)对奈玛特韦进行的细胞培养耐药性选择研究导致出现Mpro氨基酸P15A替换、T50K替换、P55L替换、T129M替换和(或)S144 A替换。这些变化的临床相关性尚不清楚。P55L替换和S144A替换的存在与奈玛特韦敏感性降低相关(EC50值高4～5倍)。这些位置分别对应于COVID-19Mpro中的E55替换和S144替换。在生化分析中，单独出现E55L替换不影响奈玛特韦抗COVID-19Mpro的活性，而S144A替换使奈玛特韦活性降低91.9倍(基于Ki值折算)。在临床试验中，有限的COVID-19测序数据可用于描述奈玛特韦耐药性。在EPIC-HR临床试验中，4.1%(4/97例)的奈玛特韦/利托那韦治疗受试者出现了SARS-CoV-2 Mpro A260V替换(n=3)或A260T替换(n=1)，并提供序列分析数据。A260T和A260V替换在公开的SARS-CoV-2序列中是较罕见的自然多态性(截至2021年12月5日)。在生化分析中，A260V Mpro替换并没有降低奈玛特韦的活性(Ki倍变化率<1)[1-2]。

2.2.4交叉耐药性 奈玛特韦和利托那韦抗SARS-CoV-2单克隆抗体或瑞德西韦的不同作用机制，预计三者之间不会产生交叉耐药性[1-2]。

2.3药动学 健康受试者合用奈玛特韦(简称Ni)与利托那韦(简称Ri)，利托那韦具有药动学促进作用，使奈玛特韦全身浓度更高，半衰期更长，每天2次给药方案，全身接触量增加小于剂量呈正相关，单次剂量高达750 mg，每天多次剂量高达500 mg。10 d内每天2次给药，第2天达到稳态，累积量约为2倍[1-2]。

2.3.1健康受试者单次服奈玛特韦片300 mg和利托那韦片100 mg后的药动学数据 吸收：达到血浆浓度峰值(Cmax)的时间(tmax)均值，Ni=3.00 h，Ri=3.98 h；分布：与人血浆蛋白结合率，Ni=69%，Ri=98%～99%；口服奈玛特韦混悬液300 mg和利托那韦片100 mg，一天2次，共3 d。血与血浆的比值，Ri=0.60，红细胞与血浆的比值，Ri=0.14；口服奈玛特韦混悬液300 mg和利托那韦片100 mg，bid，共3 d，表观分布容积(V/F)均值，Ni=104.7 L，Ri=112.4 L。消除：主要的消除途径，Ri是一种CYP3A4底物，通过肾脏消除量很少，Ri主要通过肝脏代谢：半衰期(t1/2)均值，Ni=6.05 h，Ri=6.15 h；口服奈玛特韦混悬液300 mg和利托那韦片100 mg，bid，共3 d。口腔清除率，Ni=8.99，Ri=13.92；代谢：代谢途径，Ni是CYP3A4底物，与Ri合用时，代谢清除率最低，Ri主要通过 CYP3A4代谢，CYP2D6代谢很少。排泄：在口服奈玛特韦300 mg混悬液前12 h，服用后0，12和24 h用利托那韦100 mg增强，通过19F-Ni MR分析测定粪便中含Ni=49.6%，尿液含Ni=35.3%；口服14C-利托那韦溶液600 mg，测定粪便中含Ri=86.4%，尿液中含Ri=11.3%[1-2]。

2.3.2健康受试者单次服奈玛特韦300 mg联用利托那韦100 mg的药动学参数(Ni=12) ①Cmax，几何均值与变异系数(coefficie of variatio，CV)，Ni=2.21(33%)μg·mL-1；②AUCinf，Ni=23.01(23%)μg·h·mL-1；③tmax，Ni=3.00 h，范围(1.02～6.00)h；④t1/2，算术均值与标准偏差(standard deviatio，SE)，Ni=(6.05±1.79) h。⑤食物对奈玛特韦口服吸收的影响：服用与利托那韦片剂合用奈玛特韦混悬剂，与禁食条件相比，服用高脂肪膳食会适度增加奈玛特韦的接触量，Cmax均值增加约15%，AUC均值增加1.6%[1-2]。

2.3.3群体药动学 ①尚未评估年龄和性别及对<18岁患者评估对奈玛特韦联用利托那韦药动学的影响；②用群体药动学模型，根据预计给药方案，对≥12岁，且体质量≥40 kg的患者与调整体质量后成人中观察到的奈玛特韦稳态血浆接触量相当。③一项开标研究，比较健康成人受试者与轻度、中度和严重肾损伤受试者(eGFR<90～<30 mg·min-1·mL-1)口服奈玛特韦联用利托那韦药在服药前12 h，0 h、服药后12 h和24 h内，单剂口服奈玛特韦100 mg联用利托那韦100 mg与肾功能无损伤的健康对照组相比，轻度肾功能损伤患者的奈玛特韦Cmax和AUC分别升高30%和24%，中度肾功能损伤患者Cmax和AUC分别升高38%和87%，严重肾功能损伤分别升高48%和204%。④肾损伤对奈玛特韦联用利托那韦药动学的影响归纳如下：A组正常肾功能(n=8)、B组轻度损伤(n=8)、C组中度损伤(n=8)和D组严重损伤(n=8)。按各组顺序列举药动学参数如下：Cmax几何均值与CV分别为1.60 (31%)、2.08 (29%)、2.21 (17%)和2.37(38%)；AUCiNif为几何均值与CV (单位：μg·h·mL-1)：14.46 (20%)、17.91 (30%)、27.11 (27%)和44.04 (33%)；tmax：中位数及范围为2.0 h(1.0～4.0) h、2.0 h(1.0～3.0) h、2.50 h(1.0～6.0) h和3.0 h(1.0～6.1) h：t1/2为算术均值与SD为(7.73±1.82)h，(6.60±1.53) h，(9.95±3.42)h和(13.37±3.32)h。⑤肝损伤患者：中度肝损伤受试者在单次口服奈玛特韦100 mg和利托那韦100 mg前12 h、0 h、12 h和24 h与肝功能正常的受试者相比，其接触量相似。中度肝损伤患者服奈玛特韦联用利托那韦与肝功能正常的受试者比较对奈玛特韦药动学参数的影响如下：A组健康受试者(Ni=8)和B组中度肝功能损伤者(Ni=8)，按顺序列举奈玛特韦药动学参数：Cmax几何均值与CV为1.89(20%)μg·mL-1和1.92 (48%)μg·mL-1；AUCiNif几何均值与CV为15.24 (36%)μg·h·mL-1和15.06 (43%)μg·h·mL-1；tmax为2.0 h范围(0.6～2.1) h和1.5 h (1.0～2.0) h；t1/2为算术均值与SD为(7.21±2.10) h和(5.45±1.57) h[1-2]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 开发公司计划开展奈玛特韦片联用利托那韦片(Paxlovid®)治疗COVID-19的12批次临床试验，纳入受试者6219例，其中Ⅰ期临床试验9批，199例，Ⅲ期临床3批，6020例。2021年11月22日，临床试验已基本结束，开发公司已在刊物上全文刊载，并向FDA提供临床编号NI CT04960202Ⅲ期临床详细研究数据，也为免费接受SARS-CoV-2感染者提供的药品使用说明指南[2，5]。

3.1.1临床实验入选标准 ①随机分组前 5 d内确认感染SARS-CoV-2。②在随机分组前 5 d内首次出现COVID-19体征与症状，并且在随机分组当天至少出现1个指定的COVID-19体征与症状。③有生育能力的受试者必须同意使用高效避孕方法。④至少有1项特征或潜在的医疗状况与患重症COVID-19肺炎的风险增加有关[2，5]。

3.1.2临床实验排除标准 ①有COVID-19治疗病史或需要住院治疗的患者。②在当前疾病发作之前，已确诊有任何类型SARS-CoV-2感染者。③已知有活动性肝病的病史。④接受肾透析或已知有中度至重度肾功能损伤者。⑤已知有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，病毒载量>400 拷贝(c)·mL-1或服用违禁药物进行HIV治疗。⑥除感染COVID-19以外的疑似或确诊并发活动性全身感染。⑦对研究干预的任何组成部分有过敏史或其他禁忌证。⑧目前或预期将使用高度依赖CYP3A4酶清除或强烈诱导CYP3A4酶的任何药物或物质。⑨已接受或预计将接受康复期的COVID-19血浆。⑩在第34天就诊之前已接受或预计将接受任何剂量的SARS-CoV-2疫苗。通过长期随访，曾参与另一项使用研究化合物或设备的介入性临床研究，包括COVID-19的研究。已知之前参与过该项试验或其他涉及PF-07321332试验的受试者。对于因潜在肺部疾病定期接受慢性氧气补充的患者，室内空气或标准家庭氧气补充的血氧饱和度<92%。妊娠期或哺乳期的妇女[2，5]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 与COVID-19相关的住院或因任何原因死亡的受试者比例，时限为第1天至第28天[2，5]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①奈玛特韦片联用利托那韦片相对于安慰药的不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 的发生率，时限为第1天至第34天。②奈玛特韦/利托那韦片相对于安慰剂的治疗出现与治疗有关的不良事件 (TEAE) 的发生率，时限为第1天至第34 天。③针对COVID-19每项体征与症状的持续时间，时限为第1天至第28天。④针对COVID-19每项体征与症状的严重程度，时限为第1天至第28天。⑤受试者全因死亡比例，时限为第1天至第28天。⑥奈玛特韦/利托那韦片在患有COVID-19，且进展为增加严重疾病风险的非住院有症状成年受试者血浆和全血中药动学(PK)，时限为第1天至第5天。⑦通过鼻拭子中的逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 测量病毒滴度，时限为第1天至第14天。⑧除住院外，与COVID-19相关肺炎就诊次数，时限为第1天至第34天。⑨在医院和重症监护室治疗COVID-19的天数，时限为第1天至第34天[2，5]。

3.2临床试验 支持紧急使用授权(EUA)的临床试验数据是一项代号EPIC-HR、临床试验编号为NCT04960202的Ⅱ/Ⅲ期、随机、双盲、安慰药对照研究，受试者是实验室确诊为SARS-CoV-2感染的无住院症状成年受试者，处于进展期疾病高危人群。招募受试者2396例，经筛查，2246例符合入选标准，按1：1比例随机分为A组(n=1120)，B组(n=1126)。A组接受口服奈玛特韦片300 mg联用利托那韦片100 mg，bid，连服5 d[2，5]。B组给予安慰药。

3.2.1患者人口学与疾病基线特征 可评价的病例数，A组(n=1120)，B组(n=1126)和总病例数(n=2246)。

基线特征按各组顺序列举：①年龄中位数与范围为45.00岁(18.00～86.00)岁、46.50岁(18.00～88.00)岁和46.00岁(18.00～88.00)岁。②性别：男性为566例(50.5%)、582例(51.7%)和1148例(51.1%)；女性为554例(49.5%)、544例(48.3%)和1098例(48.9%)。③种族或民族：白人800例(71.4%)、807例(71.7%)和1607例(71.5%)；黑人60例(5.4%)、50例(4.4%)和110例(4.9%)；亚裔154例(13.8%)、161例(14.3%)和315例(14.0%)；美洲印第安人或阿拉斯加土著96例(8.6%)、95例(8.4%)和191例(8.5%)；多种族1例(0.1%)、2例(0.2%)和3例(0.1%)；未报8例(0.7%)、9例(0.8%)和17例(0.8%)；其他或未知1例(0.1%)、2例(0.2%)和3例(0.1%)。④首次出现症状的时间为≤3 d为754例(67.3%)、735例(65.3%)和1489例(66.3%)；>3 d为366例(32.7%)、391例(34.7%)和757例(33.7%)；均值与SD为(2.93±1.12)d、(2.99±1.09)d和(2.96±1.10)d；中位数与范围为3.00 d(0.00～7.00) d、3.00 d (0.00～9.00) d和3.00 d(0.00～9.00) d。⑤COVID-19单抗治疗为：接受或预计接受患者数为70例(6.2%)、70例(6.2%)和140例(6.2%)；未接受或预期未接受患者数为1050例(93.8%)、1056例 (93.8%)和2106例(93.8%)。⑥血清学状态为阴性518例(46.2%)、537例(47.7%)和1055例(47.0%)；阳性为581例 (51.9%)、568例 (50.4%)和 1149例 (51.2%)。⑦病毒中位载量与范围(单位：-log10 c·mL-1)为5.41(0.00～9.16)、5.30(0.00～9.15)和5.35(0.00～9.16)；病毒载量≥-4log10 c·mL-1病例数为677例(60.4%)、676 例(60.0%)和1353例(60.2%)[2，5]。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 ①症状发作后≤3 d接受治疗，经修正意向治疗人群后，可评价的病例数：A组(n=697)和B组(n=682)，a.出现事件的患者数分别为5例(0.72%)和44例(6.45%)；因COVID-19相关疾病住院治疗为5例(0.72%)和44例(6.45%)；任何原因死亡为0%和9例(1.32%)。b.风险事件平均发生时间为27.29 d和26.19 d。c.随访平均时间为27.29 d和26.19 d。d.估计事件的百分率为0.72%，95%CI=(0.30，1.73)%和6.53%，95%CI=(4.90，8.68)%。e.A组与B组的差异与标准误差(standard error，SE)为(-5.81±1.01)%，95%CI=(-7.78，-3.84) %，P<0.001。②症状出现后≤5 d治疗，可评价的病例数：A组(n=1039)和B组(n=1046)，a.出现事件的患者数分别为8例(0.77%)和66例(6.31%)；因COVID-19相关疾病住院为8例(0.77%)和65例(6.21%)；任何原因死亡为0%和12例(1.15%)。b.风险事件平均发生时间为27.05 d和25.97 d。c.随访平均时间为27.20 d和27.05 d。d.估计事件的百分率为0.78%，95%CI=(0.39，1.56)%和6.40%，95%CI=(5.06，8.08)%。e.A组与B组的差异与SE为(-5.62±0.81)%，95%CI=(-7.21，-4.03)%，P<0.001[2，5]。

3.2.3临床疗效评价次要与其他观察指标 ①症状发作后≤5 d接受治疗，直至第28 天可评价的病例数：A组(n=1039)，B组(n=1046)；患者中，与COVID-19相关的住院或任何原因导致的死亡，分别为8例(0.8%)和66例(6.3%)。②按A组和B组基线特征分层统计出现发病或死亡病例的差异与95%CI：a.总病例数与发病数为8/1039(0.8%)和66/1046(6.3%)，差异-5.62%，95%CI=(-7.21，-4.01)%；b.症状出现≤3 d治疗为5/697(0.7%)和44/682(6.5%)，差异-5.81%，95%CI=(-7.78，-3.84)%；症状出现>3 d治疗为3/342(0.9%)和22/364(3.0%)，差异-5.23%，95%CI=(-7.91，-255)%；③年龄<65岁：7/908(0.8%)和46/909(5.0%)，差异-4.35%，95%CI=(-5.91，-2.79) %；≥65岁：为1/131(0.8%)和20/137(14.6%)，差异-13.93%，95%CI=(-20.07，-7.80)%。④性别：男性为4/520(0.8%)和41/540(7.6%)，差异-6.93%，95%CI=(-9.32，-4.53)%；女性为4/519(0.8%)和25/506(4.9%)，差异-4.23%，95%CI=(-6.29，-2.17)%。⑤体质量指数：<25为1/209(0.5%)和9/207(4.3%)，差异-3.88%，95%CI=(-6.83，-0.94%)；25～<30为3/458(0.7%)和28/466(6.0%)，差异-5.44%，95%CI=(-7.75，-3.13%)；≥30为4/371(1.1%)和29/373(7.8%)，差异-6.85%，95%CI=(-9.82，-3.87)%。f.糖尿病：有，2/175(1.1%)和9/127(7.1%)，差异-5.51%，95%CI=(10.51，-0.52)%；无，6/9.13(0.7%)和57/919(6.2%)，差异-5.51%，95%CI=(-10.51，-0.52)%。g.基线 SARS-CoV-2 血清学状态：阴性为7/487(1.4%)和58/505(11.5%)，差异-10.25%，95%CI=(-13.28，-7.21)%；阳性为1/540(0.2%)和8/528(1.5%)，差异-1.34%，95%CI=(-2.45，-0.23)%。h.接受或预期接受COVID-19单克隆抗体治疗，有为1/70(1.4%)和2/69(2.9%)，差异-1.51%，95%CI=(-6.40，3.37)%；无，为8/1039(0.8%)和66/1046(6.3%)，差异-5.62%，95%CI=(-7.21，-4.03)%[2，5]。

4 不良反应概况

支持EUA的临床试验数据只有一项代号EPIC-HR、临床试验编号为NCT04960202的Ⅱ/Ⅲ期、随机、双盲、安慰药对照临床试验研究，所出现的不良事件也只有单一数据，列举如下[2，5]。

临床试验可评价的病例数：A组用药组(n=1109)，B组安慰药对照组(n=1115)。治疗期间出现的不良事件分别为476件和525件：任何不良事件251例(22.6%)和266例(23.9%)；严重不良事件为18例(1.6%)和74例(6.6%)；≥3级不良事件为45例(4.1%)和93例(8.3%)；最高为5级不良事件为0%，和13例(1.2%)；因不良事件停用药物或安慰药为23例(2.1%)和47例(4.2%)；因以下原因导致剂量减少或暂时停药：不良事件4例 (0.4%) 和4 例(0.4%)；与药物或安慰药有关的不良事件数目为123件和 52件：任何不良事件为86例(7.8%)和42例(3.8%)；严重不良事件为1例(0.09%)和0%；≥3级不良事件5例(0.5%)和5例(0.4%)因不良事件停用药物或安慰药为9例(0.8%)和7例(0.6%)；因不良事件导致剂量减少或暂时停药为2例(0.2%)和3例(0.3%)[2，5]。

5 适应证

FDA发布EUA，允许未经批准的产品，美国辉瑞制药公司治疗COVID-19新药Paxlovid®在成人和儿科患者(≥12岁，体质量≥40 kg)中紧急使用，用于治疗2019年轻中度SARS-CoV-2直接重度感染结果呈阳性急性呼吸综合征2019冠状病毒疾病，SARS-COV-2病毒检测，且高危患者进展，包括住院或死亡[2，5]。

6 禁忌证

①Paxlovid®禁用于对其活性成分(奈玛特韦或利托那韦)或产品的任何其他成分有临床显著变态反应史的患者。如中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)或史蒂文斯-约翰逊综合征(stevens-johnson syndrome)。②Paxlovid®禁用于高度依赖CYP3A清除的药物，其浓度升高与严重性和(或)危及生命的反应有关。③Paxlovid®禁用与下列药物合用：α1肾上腺素受体拮抗剂，阿氟唑嗪；镇痛药，哌替啶、吡罗昔康、丙氧芬；抗心绞痛药物，雷诺嗪；抗心律失常药物，胺碘酮、决奈达隆、氟卡胺、普罗帕酮、奎尼丁；抗痛风，秋水仙碱；抗精神病药物，卢拉西酮、吡莫嗪、氯氮平；麦角衍生物，二氢麦角胺、麦角胺、甲基麦角碱；HMG-CoA还原酶抑制药，洛伐他汀、辛伐他汀；PDE5抑制药，用于肺动脉高压(PAH)的西地那非(Revatio®)；镇静/催眠药：三唑仑、口服咪达唑仑。④Paxlovid®是强效CYP3A诱导药禁忌证，其血浆浓度显著降低可能与病毒学反应丧失和可能的耐药性有关。由于最近停用的CYP3A诱导药延迟抵消，Paxlovid®不能在停用以下任何药物后立即启动治疗：抗癌药物，阿扑鲁胺；抗惊厥药，卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠；抗真菌药物，利福平；草药产品，圣约翰草(贯叶连翘)[2，5]。

7 剂量与服法

7.1剂型与规格 Paxlovid®共包装盒含奈玛特韦(nirmatrelvir)薄膜速释片，有2种规格，每片含100 和150 mg；合用药利托那韦薄膜包衣片，每片含利托那韦100 mg[2，5]。

7.2推荐剂量与用法 成人和≥12岁及体质量≥40 kg的儿科患者，口服奈玛特韦薄膜包衣片300 mg